Tiêu chuẩn Jackman xác định kháng thứ phát với EGFR-TKIs gồm những gì?

Tiêu chuẩn Jackman (2010) yêu cầu bệnh nhân từng dùng đơn trị EGFR-TKI, có đột biến nhạy cảm hoặc đạt đáp ứng khách quan, tiến triển bệnh toàn thân theo RECIST trong vòng 30 ngày dùng thuốc liên tục và không can thiệp liệu pháp toàn thân xen kẽ trước khi bắt đầu phác đồ mới.

Đột biến nào là cơ chế kháng thứ phát phổ biến nhất sau EGFR-TKI thế hệ 1 và 2?

Đột biến điểm T790M tại exon 20 của gene EGFR là cơ chế kháng phổ biến nhất sau điều trị EGFR-TKI thế hệ 1 và 2, gây cản trở lập thể tại túi gắn ATP và khôi phục ái lực liên kết của thụ thể với ATP.

Sinh thiết lỏng ctDNA có vai trò gì trong phát hiện kháng thứ phát?

Sinh thiết lỏng phân tích ctDNA huyết tương giúp phát hiện không xâm lấn các đột biến kháng thuốc như T790M, song nếu kết quả âm tính thì hướng dẫn ESMO khuyến cáo bắt buộc sinh thiết lại mô để tránh bỏ sót do âm tính giả hoặc chuyển dạng mô bệnh học.

Thuốc ức chế thế hệ 3 osimertinib có hiệu quả thế nào trên bệnh nhân mang đột biến T790M?

Trong thử nghiệm AURA3, osimertinib đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan 71% và trung vị sống không tiến triển 10,1 tháng, vượt trội rõ rệt so với mức 31% và 4,4 tháng của phác đồ hóa trị platinum-pemetrexed.

Kháng thứ phát với EGFR-TKIs (acquired resistance) là gì?

Kháng thứ phát với EGFR-TKIs là hiện tượng tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ tái tiến triển và mất đáp ứng điều trị sau một giai đoạn đã thu được lợi ích lâm sàng hoặc kiểm soát bệnh ổn định nhờ các thuốc ức chế tyrosine kinase tác động lên thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR-TKIs). Tình trạng này phản ánh sự tiến hóa dòng vô tính phức tạp của khối u dưới áp lực chọn lọc của liệu pháp trúng đích, dẫn đến việc tích lũy các đột biến gene mới hoặc kích hoạt những con đường tín hiệu sinh tồn thay thế. Bài viết tổng quan toàn diện về bản chất sinh học, tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng, các cơ chế phân tử chủ yếu, chiến lược xét nghiệm và định hướng quản lý bệnh nhân theo các chứng cứ y học thực chứng cập nhật.

Bản chất sinh học và tiêu chuẩn xác định trên lâm sàng

Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển mang đột biến hoạt hóa thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (như mất đoạn exon 19 hoặc đột biến điểm L858R tại exon 21), các thuốc ức chế tyrosine kinase ban đầu đem lại tỷ lệ đáp ứng khối u rất khả quan. Tuy nhiên, đại đa số bệnh nhân đều trải qua giai đoạn khối u kháng thuốc và tái phát triển sau một khoảng thời gian điều trị liên tục. Hiện tượng này được gọi là kháng thứ phát (acquired resistance) hoặc kháng thuốc mắc phải, nhằm phân biệt căn bản với tình trạng kháng thuốc nguyên phát (primary resistance) vốn biểu hiện bằng sự không đáp ứng hoặc tiến triển ngay từ những tuần đầu tiên tiếp xúc với thuốc.

Để chuẩn hóa việc đánh giá và nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng cũng như thực hành y khoa, tiêu chuẩn đồng thuận quốc tế do Jackman và cộng sự thiết lập năm 2010 đã đưa ra định nghĩa thao tác chặt chẽ cho tình trạng kháng thứ phát với thuốc ức chế EGFR. Theo tiêu chuẩn Jackman và cộng sự (2010), một trường hợp được xác định là kháng thứ phát khi thỏa mãn đồng thời các điều kiện sau:

Bệnh nhân đã từng được điều trị bằng đơn trị liệu với một thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR.
Khối u của người bệnh được chứng minh mang đột biến EGFR nhạy cảm với thuốc, hoặc bệnh nhân từng đạt được lợi ích lâm sàng khách quan rõ rệt (đáp ứng một phần, đáp ứng hoàn toàn hoặc bệnh ổn định kéo dài ít nhất 6 tháng) trong quá trình dùng thuốc.
Xuất hiện sự tiến triển bệnh toàn thân dựa trên các tiêu chí đánh giá đáp ứng khối u đặc (RECIST) trong vòng 30 ngày điều trị thuốc ức chế liên tục.
Không có bất kỳ liệu pháp điều trị ung thư toàn thân nào khác được can thiệp xen kẽ giữa thời điểm ngừng thuốc ức chế EGFR và thời điểm bắt đầu liệu pháp điều trị tiếp theo.

Cơ chế sinh học phân tử của kháng thứ phát

Áp lực chọn lọc từ các thế hệ thuốc ức chế tyrosine kinase dẫn tới sự phân hóa đa dạng của các cơ chế kháng thuốc. Các nghiên cứu phân tử phân loại tình trạng kháng thứ phát thành hai nhóm chính: cơ chế phụ thuộc mục tiêu (on-target resistance) do biến đổi trực tiếp trên thụ thể EGFR, và cơ chế không phụ thuộc mục tiêu (off-target resistance) bao gồm việc kích hoạt các con đường tín hiệu tránh né (bypass tracks) hoặc chuyển dạng kiểu hình mô học.

1. Đột biến bảo vệ cổng T790M và các đột biến nội tại trên thụ thể EGFR

Đối với các thuốc ức chế EGFR-TKI thế hệ 1 (như gefitinib, erlotinib) và thế hệ 2 (như afatinib), cơ chế kháng thuốc mắc phải chiếm ưu thế hàng đầu là sự xuất hiện của đột biến điểm T790M tại exon 20 của gene EGFR, như được hệ thống hóa trong tổng quan của Leonetti và cộng sự (2019).

Về mặt cấu trúc không gian sinh học, amino acid threonine ở đáy túi gắn ATP của miền tyrosine kinase bị thay thế bởi methionine với chuỗi bên cồng kềnh hơn. Biến đổi này tạo ra cản trở lập thể ngăn cản các phân tử thuốc thế hệ 1 và thế hệ 2 gắn kết hiệu quả vào vị trí đích. Đồng thời, biến đổi này khôi phục ái lực liên kết của thụ thể đối với phân tử ATP nội bào về mức tương đương với thụ thể thể hoang dã, làm giảm sút nghiêm trọng khả năng ức chế cạnh tranh của thuốc.

Khi bệnh nhân tiếp tục tiến triển sau điều trị bằng thuốc ức chế thế hệ 3 liên kết đồng hóa trị như osimertinib, các đột biến nội tại mới trên EGFR lại tiếp tục xuất hiện. Đáng kể nhất là đột biến C797S tại exon 20. Leonetti và cộng sự (2019) ghi nhận đột biến C797S xuất hiện ở 10% đến 26% bệnh nhân kháng osimertinib trong bối cảnh điều trị bước 2 và khoảng 7% ở điều trị bước 1. Sự thay thế cysteine bằng serine làm mất liên kết cộng hóa trị không thuận nghịch giữa phân tử thuốc và thụ thể, làm mất hoàn toàn hoạt tính ức chế của osimertinib.

2. Kích hoạt các con đường tín hiệu tránh né

Bên cạnh biến đổi tại chính thụ thể mục tiêu, tế bào ung thư có thể duy trì sự sống sót và tăng sinh bằng cách kích hoạt các thụ thể màng hoặc các kinase nằm xuôi dòng:

Khuếch đại gen MET: Đây là con đường tránh né nổi bật nhất. Sự khuếch đại quá mức bản sao gen MET kích hoạt phosphoryl hóa heterodimer MET-HER3 độc lập với EGFR, từ đó dẫn truyền tín hiệu liên tục qua trục PI3K-AKT. Theo Leonetti và cộng sự (2019), khuếch đại gen MET xuất hiện ở 5% đến 26% trường hợp kháng osimertinib bước 2 và từ 15% đến 20% trường hợp kháng osimertinib bước 1.
Khuếch đại và đột biến HER2: Tăng biểu hiện thụ thể HER2 (ERBB2) duy trì tín hiệu sống còn của tế bào ung thư thông qua quá trình dị nhị hợp thể hóa với các thụ thể khác cùng họ.
Kích hoạt trục MAPK và các đột biến gene xuôi dòng: Sự xuất hiện đột biến điểm trên các gene KRAS, NRAS hoặc BRAF cho phép khối u kích hoạt dòng thác tín hiệu nội bào mà không cần sự kích thích từ thụ thể bề mặt màng tế bào.
Tái sắp xếp và dung hợp gene: Sự hình thành các gene dung hợp sinh ung liên quan đến RET, ALK hoặc BRAF xuất hiện ở 3% đến 10% trường hợp kháng osimertinib bước 2 theo ghi nhận của Leonetti và cộng sự (2019), tạo ra các kinase hoạt hóa liên tục vượt qua sự ức chế ban đầu của thuốc.

3. Chuyển dạng hình thái mô học và biến đổi kiểu hình

Một phương thức thoát ức chế đặc biệt nguy hiểm là sự chuyển dạng kiểu hình mô học từ ung thư biểu mô tuyến sang ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC). Leonetti và cộng sự (2019) ghi nhận chuyển dạng SCLC xảy ra ở khoảng 4% đến 15% các trường hợp kháng thuốc thế hệ 1. Khối u sau khi chuyển dạng vẫn giữ nguyên đột biến EGFR ban đầu nhưng đồng thời tích lũy hiện tượng mất chức năng đồng hợp tử của hai gene ức chế khối u chủ chốt là TP53 và RB1. Dạng chuyển đổi này làm tế bào mất hoàn toàn tính nhạy cảm với các thuốc ức chế tyrosine kinase và chuyển sang đáp ứng tương tự như ung thư phổi tế bào nhỏ thông thường.

Ngoài ra, chuyển dạng biểu mô - trung mô (EMT) cũng đóng góp vào tình trạng kháng thuốc. Trong quá trình này, tế bào ung thư suy giảm biểu hiện phân tử liên kết biểu mô E-cadherin, gia tăng các dấu ấn trung mô như vimentin và các yếu tố phiên mã Snail, Slug, làm gia tăng khả năng xâm lấn và trơ với hóa chất.

Bảng so sánh đặc điểm kháng thuốc theo thế hệ thuốc điều trị

Cơ chế kháng thuốc thứ phát có sự khác biệt rõ nét tùy thuộc vào việc bệnh nhân được điều trị khởi đầu bằng EGFR-TKI thế hệ 1, 2 hay thế hệ 3:

Đặc tính so sánh	Kháng thuốc thế hệ 1 và thế hệ 2	Kháng thuốc thế hệ 3
Thuốc đại diện tiêu biểu	Gefitinib, erlotinib, afatinib	Osimertinib
Cơ chế kháng nội tại chủ yếu	Đột biến T790M exon 20 chiếm ưu thế	Đột biến C797S exon 20 (chiếm 10% đến 26% ở bước 2; khoảng 7% ở bước 1)
Cơ chế vòng tránh hay gặp nhất	Khuếch đại MET, khuếch đại HER2	Khuếch đại MET (chiếm 15% đến 20% ở bước 1; 5% đến 26% ở bước 2), dung hợp gene sinh ung (chiếm 3% đến 10%)
Chuyển dạng mô học	Chuyển dạng sang ung thư tế bào nhỏ (khoảng 4% đến 15%)	Chuyển dạng sang ung thư tế bào nhỏ kèm mất RB1 và TP53
Chiến lược bước tiếp theo khi có đích phân tử	Chuyển sang dùng thuốc ức chế thế hệ 3 (osimertinib)	Phối hợp thuốc ức chế MET, phối hợp thuốc thế hệ 1 và 3, hoặc hóa trị kết hợp

Chiến lược chẩn đoán và phát hiện cơ chế kháng trên lâm sàng

Khi bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh cho thấy bệnh tiến triển theo tiêu chuẩn RECIST, việc xác định chính xác cơ chế sinh học phân tử gây kháng là điều kiện bắt buộc để đưa ra quyết định điều trị tiếp theo:

Sinh thiết lỏng (Liquid Biopsy): Phân tích DNA khối u lưu hành tự do trong huyết tương (ctDNA) là phương pháp tiếp cận không xâm lấn hàng đầu. Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội Ung thư Nội khoa châu Âu ESMO năm 2023 do Hendriks và cộng sự công bố khuyến cáo nên ưu tiên xét nghiệm ctDNA huyết tương để tìm kiếm đột biến T790M ở bệnh nhân tiến triển sau thuốc thế hệ 1 hoặc 2. Phương pháp này có ưu điểm phản ánh được tính không đồng nhất của nhiều tổn thương di căn cùng lúc.
Sinh thiết lại mô (Tissue Re-biopsy): Mặc dù sinh thiết lỏng tiện lợi, nhưng nếu kết quả ctDNA âm tính với đột biến T790M, hướng dẫn ESMO năm 2023 khuyến cáo bắt buộc phải tiến hành sinh thiết lại mẫu mô xâm lấn nhằm tránh âm tính giả do lượng ctDNA giải phóng vào máu quá thấp. Đặc biệt, sinh thiết mô là phương pháp duy nhất có khả năng phát hiện chuyển dạng mô học sang ung thư phổi tế bào nhỏ thông qua nhuộm hóa mô miễn dịch.
Giải trình trình tự thế hệ mới (NGS): Đối với bệnh nhân kháng osimertinib bước 1, việc sử dụng các panel NGS mở rộng trên mô hoặc máu được khuyến cáo để phát hiện đồng thời các đột biến thứ phát, hiện tượng khuếch đại gen và các gene dung hợp hiếm gặp.

Bằng chứng thử nghiệm lâm sàng và phác đồ can thiệp

Sự am hiểu sâu sắc về các con đường kháng thứ phát đã làm thay đổi triệt để bức tranh điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ trong thập kỷ qua:

1. Hiệu quả của osimertinib trong vượt qua kháng thuốc T790M

Trước khi các thuốc thế hệ 3 ra đời, bệnh nhân kháng thuốc thế hệ 1 mang đột biến T790M chỉ có lựa chọn duy nhất là hóa trị bộ đôi platinum với thời gian kiểm soát bệnh tương đối ngắn. Thử nghiệm lâm sàng pha 3 ngẫu nhiên AURA3 do Mok và cộng sự (2017) công bố trên 419 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến T790M sau thất bại với EGFR-TKI ban đầu đã thiết lập tiêu chuẩn điều trị mới:

Trung vị thời gian sống không tiến triển (PFS) đạt 10,1 tháng ở nhóm dùng osimertinib so với 4,4 tháng ở nhóm hóa trị platinum kết hợp pemetrexed (tỷ số nguy cơ HR 0,30; khoảng tin cậy 95% 0,23 - 0,41; P < 0,001).
Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) của osimertinib đạt 71% (khoảng tin cậy 95% 65 - 76) vượt trội rõ rệt so với mức 31% (khoảng tin cậy 95% 24 - 40) của nhóm hóa trị chuẩn.
Đặc biệt trên phân nhóm có di căn hệ thần kinh trung ương, osimertinib chứng minh khả năng vượt qua hàng rào máu não hiệu quả, duy trì trung vị PFS 8,5 tháng so với 4,2 tháng của hóa trị (HR 0,32; khoảng tin cậy 95% 0,21 - 0,49).

2. Chuyển dịch osimertinib lên điều trị bước 1

Nhằm trì hoãn tối đa sự xuất hiện của các dòng tế bào kháng thuốc, thử nghiệm lâm sàng FLAURA do Soria và cộng sự (2018) tiến hành trên 556 bệnh nhân chưa từng điều trị đã đánh giá hiệu quả của việc dùng osimertinib ngay từ bước 1 so với các thuốc thế hệ 1 chuẩn (gefitinib hoặc erlotinib):

Trung vị PFS ở nhóm dùng osimertinib đạt 18,9 tháng (khoảng tin cậy 95% 15,2 - 21,4), vượt trội có ý nghĩa thống kê so với mức 10,2 tháng (khoảng tin cậy 95% 9,6 - 11,1) của nhóm dùng EGFR-TKI thế hệ 1 chuẩn (HR 0,46; khoảng tin cậy 95% 0,37 - 0,57; P < 0,001).
Kết quả này đưa osimertinib trở thành lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong các phác đồ điều trị bước 1 trên toàn cầu tính đến năm 2023 theo hướng dẫn cập nhật của ESMO.

Dữ liệu thực tế và ứng dụng tại Việt Nam

Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ mang đột biến EGFR nhạy cảm được ghi nhận ở mức tương đối cao trong nhóm ung thư biểu mô tuyến. Do đó, việc theo dõi và xử trí kháng thứ phát là vấn đề lâm sàng thường nhật tại các trung tâm ung bướu chuyên sâu.

Nghiên cứu của Đỗ Hùng Kiên và Nguyễn Văn Tài (2023) công bố trên Tạp chí Y học Việt Nam thực hiện tại Bệnh viện K trên 85 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn kháng điều trị đích EGFR thế hệ 1 và 2 đã cung cấp dữ liệu thực tiễn quan trọng:

Tỷ lệ phát hiện đột biến T790M thứ phát ở nhóm bệnh nhân kháng thuốc là 54,1% (ghi nhận ở 46 trên tổng số 85 bệnh nhân nghiên cứu), hoàn toàn tương đồng với các công bố quốc tế lớn.
Tỷ lệ xuất hiện đột biến T790M ghi nhận cao hơn rõ rệt ở những bệnh nhân có thời gian sống không tiến triển với phác đồ TKI ban đầu kéo dài trên 6 tháng.
Nghiên cứu khẳng định xét nghiệm đột biến T790M là bước đi thiết yếu giúp hơn một nửa số bệnh nhân kháng thuốc tiếp cận được liệu pháp nhắm trúng đích thế hệ tiếp theo mà không phải chuyển ngay sang hóa chất truyền tĩnh mạch độc tính cao.

Theo tài liệu chuyên môn ban hành kèm Quyết định số 4825 năm 2018 và Quyết định sửa đổi số 1248 năm 2019 của Bộ Y tế Việt Nam, quy trình chuẩn khuyến cáo bệnh nhân thất bại điều trị bước 1 bằng thuốc ức chế tyrosine kinase cần được lấy mẫu máu hoặc sinh thiết lại tổn thương để tìm đột biến T790M. Nếu xét nghiệm dương tính, bệnh nhân được chỉ định tiếp tục điều trị với osimertinib. Trường hợp âm tính hoặc không có điều kiện xét nghiệm phân tử, người bệnh được chuyển sang phác đồ hóa trị toàn thân kết hợp dẫn chất platinum.

Hạn chế và những thách thức còn tồn tại

Mặc dù đã có những tiến bộ vượt bậc, việc quản lý kháng thứ phát với EGFR-TKIs vẫn đối mặt với nhiều rào cản khoa học và thực hành:

Tính không đồng nhất không gian và thời gian: Trong cùng một cơ thể người bệnh, các ổ di căn khác nhau có thể phát triển các cơ chế kháng thuốc hoàn toàn khác biệt. Một tổn thương có thể mang đột biến C797S trong khi một tổn thương khác lại biểu hiện khuếch đại gen MET, gây khó khăn cho việc lựa chọn phác đồ đơn trị liệu.
Khó khăn trong can thiệp đột biến C797S dạng cis: Khi đột biến C797S xảy ra trên cùng một alen với T790M (dạng cis), khối u trở nên đề kháng với tất cả các thuốc ức chế thế hệ 1, 2 và 3 hiện có. Các thuốc ức chế thế hệ 4 dạng dị lập thể (allosteric inhibitors) hiện vẫn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng ban đầu.
Hạn chế kỹ thuật của sinh thiết lỏng: Sinh thiết lỏng ctDNA có độ đặc hiệu cao nhưng độ nhạy còn hạn chế so với sinh thiết mô, dẫn đến nguy cơ âm tính giả ở những bệnh nhân có tải lượng khối u thấp hoặc khối u di căn đơn độc nội sọ. Thêm vào đó, sinh thiết lỏng không thể phát hiện được biến đổi mô bệnh học.
Rào cản chi phí và tiếp cận thuốc: Các xét nghiệm NGS đa gene và những thuốc thế hệ mới hay liệu pháp liên hợp kháng thể - thuốc (ADC) có chi phí điều trị rất lớn, tạo nên gánh nặng kinh tế không nhỏ cho hệ thống y tế và người bệnh tại các nước đang phát triển tính đến năm 2023.