Bệnh đa dây thần kinh tiểu đường (diabetic polyneuropathy - DPN), hay cụ thể là bệnh đa dây thần kinh đối xứng ngoại biên xa (distal symmetric polyneuropathy - DSPN), là thể biến chứng thần kinh mạn tính phổ biến nhất ở bệnh nhân đái tháo đường. Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tổn thương lan toả, đối xứng và phụ thuộc chiều dài sợi trục của các dây thần kinh cảm giác, vận động và tự chủ thuộc hệ thần kinh ngoại biên. Do đặc tính phụ thuộc chiều dài sợi trục (length-dependent neuropathy), các sợi thần kinh dài nhất nuôi dưỡng vùng xa nhất của cơ thể ở đầu chi dưới luôn bị tổn thương sớm nhất, tạo nên hình ảnh lâm sàng điển hình với cảm giác tê bì, châm chích hoặc đau rát phân bố theo kiểu "đi tất và đeo găng" (glove and stocking distribution).
Cơ chế bệnh sinh tế bào và phân tử
Sự suy thoái của các dây thần kinh ngoại biên trong đái tháo đường là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa rối loạn chuyển hoá nội bào do tăng đường huyết mạn tính và tình trạng thiếu máu cục bộ của mạng lưới vi mạch nuôi dưỡng thần kinh (vasa nervorum). Theo tổng quan bệnh học toàn diện của Feldman và cộng sự (2019) trên Nature Reviews Disease Primers, có 4 con đường hoá sinh cốt lõi dẫn đến thoái hoá sợi trục và tế bào Schwann:
1. Con đường Polyol và cạn kiệt chất chống oxy hoá
Trong điều kiện nồng độ glucose nội bào tăng cao vượt ngưỡng bão hoà của enzyme hexokinase, lượng glucose dư thừa bị chuyển hướng sang con đường polyol. Tại đây, enzyme aldose reductase khử glucose thành sorbitol, đồng thời tiêu tốn một lượng lớn coenzyme NADPH. Sự tích tụ sorbitol không thể khuếch tán qua màng tế bào gây stress thẩm thấu, trong khi sự cạn kiệt NADPH làm suy giảm nghiêm trọng khả năng tái tạo glutathione khử (GSH) – lá chắn chống oxy hoá chủ đạo của tế bào thần kinh, khiến tế bào dễ bị tổn thương bởi các gốc tự do phản ứng (ROS).
2. Tích tụ các sản phẩm glycat hoá bền vững (AGEs)
Glucose và các chất chuyển hoá dicarbonyl phản ứng tự phát với các nhóm amin của protein cấu trúc và lipid màng mà không cần enzyme xúc tác, hình thành các sản phẩm glycat hoá bền vững (Advanced Glycation End-products - AGEs). Các phân tử AGEs làm biến đổi cấu trúc protein bộ khung tế bào sợi trục như tubulin và neurofilament, làm tê liệt quá trình vận chuyển sợi trục xuôi chiều và ngược chiều. Đồng thời, AGEs liên kết với thụ thể RAGE trên tế bào nội mô mạch máu và tế bào thần kinh đệm, kích hoạt chuỗi truyền tín hiệu tiền viêm qua yếu tố phiên mã NF-kappa-B, gây xơ hoá vi mạch nuôi thần kinh.
3. Hoạt hoá Protein Kinase C (PKC)
Nồng độ glucose cao kích thích tổng hợp de novo phân tử diacylglycerol (DAG), từ đó hoạt hoá các đồng dạng của protein kinase C (đặc biệt là PKC-beta). Sự hoạt hoá PKC dẫn đến giảm sản xuất nitric oxide (NO) giãn mạch từ tế bào nội mô, tăng biểu hiện endothelin-1 gây co mạch, làm suy giảm lưu lượng dòng máu mao mạch nuôi dưỡng thần kinh và thúc đẩy tình trạng thiếu oxy mô nội mạc thần kinh (endoneurial hypoxia).
4. Con đường Hexosamine và suy thoái ty thể
Dòng glucose dư thừa đi vào con đường hexosamine làm biến đổi sau dịch mã các protein điều hoà chuyển hoá thông qua gắn gốc O-GlcNAc. Quá trình này, kết hợp với tình trạng quá tải chuỗi truyền điện tử ty thể, gây suy giảm điện thế màng ty thể, giải phóng cytochrome c kích hoạt con đường chết theo chương trình (apoptosis) của tế bào Schwann và neuron cảm giác hạch rễ sau.
Triệu chứng lâm sàng và phân loại mức độ
Biểu hiện lâm sàng của bệnh đa dây thần kinh tiểu đường thay đổi đa dạng tuỳ thuộc vào loại sợi thần kinh bị tổn thương (sợi lớn hay sợi nhỏ) và giai đoạn tiến triển của bệnh:
- Tổn thương sợi thần kinh nhỏ (sợi C không myelin và sợi A-delta có myelin mỏng): Thường xuất hiện sớm nhất với các triệu chứng cảm giác dương tính như đau rát bỏng, đau nhói như dao đâm, dị cảm, tăng cảm giác đau (hyperalgesia) hoặc loạn cảm giác đau khi chạm nhẹ (allodynia). Bệnh nhân thường than phiền đau tăng nặng về đêm làm rối loạn giấc ngủ nghiêm trọng.
- Tổn thương sợi thần kinh lớn (sợi A-alpha và A-beta có bao myelin dày): Biểu hiện bằng các triệu chứng cảm giác âm tính như mất cảm giác rung âm thoa, mất cảm giác bản thể và vị trí khớp, gây thất điều cảm giác khi đi lại trong bóng tối, giảm hoặc mất phản xạ gân gót (Achilles reflex).
- Mất cảm giác bảo vệ bàn chân (Loss of Protective Sensation - LOPS): Khi tổn thương cả sợi lớn và sợi nhỏ tiến triển nặng, bệnh nhân mất hoàn toàn cảm nhận về áp lực và nhiệt độ. Bàn chân không còn cảm nhận được chấn thương cơ học, dị vật trong giày hay bỏng nhiệt, mở đường cho hình thành vết loét nhiễm trùng mạn tính.
Tiêu chuẩn đồng thuận Toronto về phân độ chẩn đoán
Nhằm chuẩn hoá công tác nghiên cứu và thực hành lâm sàng, Hội nghị Đồng thuận Quốc tế Toronto do Tesfaye và cộng sự (2010) chủ trì đã phân định 4 cấp độ chẩn đoán bệnh đa dây thần kinh đối xứng xa:
| Cấp độ chẩn đoán | Tiêu chuẩn xác định theo Đồng thuận Toronto | Giá trị lâm sàng |
|---|---|---|
| Có thể (Possible DPN) | Có triệu chứng cơ năng (tê, rát, đau ngọn chi) HOẶC có dấu hiệu thực thể (giảm cảm giác xa, giảm phản xạ gót) đơn độc | Định hướng sàng lọc ban đầu tại tuyến chăm sóc sức khoẻ ban đầu |
| Có khả năng (Probable DPN) | Có CẢ triệu chứng cơ năng VÀ dấu hiệu thực thể lâm sàng đối xứng ở ngọn chi dưới | Đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán lâm sàng và khởi động can thiệp điều trị tại phòng khám |
| Xác định (Confirmed DPN) | Có triệu chứng hoặc dấu hiệu lâm sàng KÈM THEO bất thường dẫn truyền thần kinh trên điện cơ (NCS) | Tiêu chuẩn vàng trong các thử nghiệm lâm sàng và ca bệnh không điển hình |
| Dưới lâm sàng (Subclinical DPN) | Không có triệu chứng hoặc dấu hiệu lâm sàng, nhưng phát hiện bất thường khi đo dẫn truyền điện cơ | Phát hiện giai đoạn sớm trước khi xuất hiện triệu chứng thực thể |
Quy trình sàng lọc và các nghiệm pháp thăm khám
Theo bản hướng dẫn thực hành của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) do Pop-Busui và cộng sự (2017) công bố, mọi bệnh nhân đái tháo đường cần được thiết lập quy trình kiểm tra thần kinh định kỳ có hệ thống:
Thời điểm bắt đầu tầm soát
- Đái tháo đường típ 2: Cần được tầm soát biến chứng thần kinh ngoại biên ngay tại thời điểm được chẩn đoán, do bệnh có giai đoạn tiền lâm sàng kéo dài và tổn thương thần kinh có thể đã âm thầm xuất hiện từ trước.
- Đái tháo đường típ 1: Bắt đầu tầm soát sau 5 năm kể từ khi được chẩn đoán bệnh.
- Tần suất theo dõi: Toàn bộ bệnh nhân sau đó phải được thăm khám định kỳ tối thiểu 1 lần mỗi năm.
Các nghiệm pháp thăm khám tại giường then chốt
Để đánh giá toàn diện cả sợi thần kinh lớn và sợi thần kinh nhỏ, Pop-Busui và cộng sự (2017) khuyến cáo phối hợp các nghiệm pháp đơn giản nhưng có độ tin cậy cao:
- Nghiệm pháp sợi cước đơn 10 g (Semmes-Weinstein 10 g monofilament): Dùng sợi cước ấn vuông góc vào các vị trí giải phẫu định trước ở gan bàn chân (mặt dưới ngón cái, ngón 3, ngón 5 và gót chân) cho đến khi sợi cước uốn cong hình chữ C. Mất cảm nhận áp lực tại 2 vị trí trở lên xác định bệnh nhân bị mất cảm giác bảo vệ, có nguy cơ loét chân rất cao.
- Khám cảm giác rung bằng âm thoa 128 Hz: Đặt cán âm thoa đang rung lên mặt mu khớp gian đốt ngón cái. So sánh thời gian rung cảm nhận được giữa bệnh nhân và người khám để phát hiện sớm suy giảm chức năng sợi thần kinh lớn.
- Kiểm tra cảm giác nhiệt và kim châm: Sử dụng vật lạnh/ấm hoặc đầu kim cùn chạm nhẹ lên da mu bàn chân để kiểm tra tính toàn vẹn của các sợi thần kinh nhỏ dẫn truyền cảm giác đau và nhiệt.
- Đánh giá phản xạ gân gót: Giảm hoặc mất phản xạ hai bên là chỉ báo khách quan có giá trị gợi ý tổn thương sợi trục hoặc myelin.
Mối nguy cơ tiềm ẩn: DPN không triệu chứng và loét bàn chân
Một cạm bẫy lâm sàng nguy hiểm trong chăm sóc đái tháo đường là dựa vào lời phàn nàn của người bệnh để đánh giá tổn thương thần kinh. Công trình kinh điển của Boulton và cộng sự (2005) chỉ ra rằng có tới 50% bệnh nhân đa dây thần kinh tiểu đường hoàn toàn không có triệu chứng đau hay khó chịu nhận biết được.
Tình trạng "mất cảm giác thầm lặng" này khiến bệnh nhân tiếp tục đi lại trên những vùng tỳ đè áp lực cao, không nhận biết được các chấn thương vi mô do giày chật hoặc mảnh dằm đâm vào da. Hậu quả là hình thành các vết chai dày (callus), loét thủng sâu dưới da, viêm mô tế bào và viêm tuỷ xương lan rộng. Kết hợp với bệnh động mạch ngoại biên đi kèm, loét bàn chân đái tháo đường là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến hoại tử và đoạn chi dưới không do chấn thương trên toàn thế giới.
Chiến lược quản trị và kiểm soát đau thần kinh
Điều trị bệnh đa dây thần kinh tiểu đường đòi hỏi tiếp cận đa mô thức kết hợp giữa can thiệp căn nguyên và điều trị triệu chứng nâng cao chất lượng cuộc sống:
Kiểm soát đường huyết và các yếu tố nguy cơ tim mạch
Kiểm soát tối ưu chỉ số glycated hemoglobin (HbA1c) là biện pháp duy nhất được chứng minh làm chậm quá trình khởi phát và tiến triển của biến chứng thần kinh ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 (theo thử nghiệm lâm sàng DCCT/EDIC). Ở đái tháo đường típ 2, việc kiểm soát glucose cần đi kèm với quản lý toàn diện các yếu tố hội chứng chuyển hoá như kiểm soát huyết áp, điều trị rối loạn lipid máu bằng statin, cai thuốc lá và tăng cường tập luyện thể dục.
Kiểm soát đau thần kinh theo khuyến cáo ADA
Theo hướng dẫn điều trị của Pop-Busui và cộng sự (2017), các nhóm thuốc điều trị triệu chứng đau thần kinh được cơ quan quản lý dược phẩm FDA Hoa Kỳ phê duyệt làm lựa chọn đầu tay bao gồm:
- Thuốc điều biến kênh calci (Gabapentinoids): Pregabalin và Gabapentin liên kết với tiểu đơn vị alpha-2-delta của kênh calci phụ thuộc điện thế tại sừng sau tuỷ sống, làm giảm giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích như glutamate và chất P.
- Thuốc ức chế tái hấp thu Serotonin và Norepinephrine (SNRIs): Duloxetine làm tăng nồng độ serotonin và noradrenaline tại con đường ức chế đau dẫn truyền đi xuống từ thân não, giúp phong bế tín hiệu đau ngoại vi truyền lên vỏ não.
- Chăm sóc và giáo dục bàn chân: Tất cả bệnh nhân phải được hướng dẫn tự kiểm tra bàn chân mỗi ngày bằng gương soi, cắt tỉa móng chân thẳng ngang, không đi chân trần và sử dụng giày lót y khoa chuyên dụng giảm tải áp lực tỳ đè.