Hematological Oncology

Tỷ lệ tế bào phân chia trong các bệnh lymphoma không Hodgkin ác tính (NHL) được xác định in situ thông qua việc nhuộm miễn dịch với kháng thể đơn dòng Ki-67, phản ứng với một kháng nguyên hạt nhân chỉ có trong các tế bào đang phân chia. Một mối tương quan có ý nghĩa thống kê cao giữa tỷ lệ tế bào dương tính với Ki-67 và phân loại của các bệnh NHL theo phân loại Kiel đã được chứng minh. 93,8% số bệnh ác tính độ cao và 88,5% số bệnh ác tính độ thấp đã được phân loại đúng vào các nhóm này bằng cách sử dụng tỷ lệ tế bào dương tính với Ki-67 như một tham số phân loại. Dựa trên các số trung vị, mức độ tăng trưởng cũng đồng hành với thứ tự các thực thể trong phân loại Kiel. Tuy nhiên, trong hầu hết các thực thể khác nhau này, biên độ của các tế bào dương tính với Ki-67 thay đổi đáng kể, cho thấy rằng các tỷ lệ tăng trưởng trong các nhóm này là khá không đồng nhất. Do đó, việc xác định tỷ lệ tăng trưởng của từng trường hợp cá thể bệnh NHL có thể hữu ích, vì điều này có thể có giá trị tiên lượng.

Ý nghĩa lâm sàng và tiên lượng của phân loại Kiel đối với u lympho không Hodgkin (NHL) đã được nghiên cứu trên 1127 bệnh nhân tham gia vào một nghiên cứu theo lối quan sát đa trung tâm có hướng prospect. Tỷ lệ sống sót của 782 (69,4 phần trăm) bệnh nhân mắc NHL ác tính độ thấp (u lympho lymphocytic, chủ yếu là B-CLL, LP immunocytoma, u lympho centrocytic, u lympho centroblastic-centrocytic) cao hơn so với 341 bệnh nhân (30,2 phần trăm) mắc NHL ác tính độ cao (u lympho centroblastic, immunoblastic, lymphoblastic). Tiên lượng tốt nhất ở những bệnh nhân mắc u lympho centroblastic-centrocytic và B-CLL, trong khi kém thuận lợi nhất ở u lympho immunoblastic và lymphoblastic. Tỷ lệ sống sót của bệnh nhân LP immunocytoma và u lympho centrocytic nằm ở mức trung gian sau 2 đến 2,5 năm theo dõi. Tương ứng với bệnh lý mô học, hình dạng của các đường cong sống sót của NHL ác tính độ thấp (giảm chậm, không có bình nguyên) khác biệt so với NHL ác tính độ cao (giảm nhanh, sau đó có bình nguyên). Tiên lượng của B-CLL tốt hơn so với LP immunocytoma. Các giai đoạn I và II thường xảy ra nhiều hơn ở những bệnh nhân mắc u lympho centroblastic-centrocytic (21 phần trăm) so với LP immunocytoma (2,5 phần trăm) và u lympho centrocytic (11 phần trăm). Khả năng của xạ trị để tạo ra các đáp ứng hoàn toàn ổn định ở giai đoạn III của u lympho centroblastic-centrocytic chỉ ra rằng có sự kìm hãm kéo dài của bệnh lý vào hệ bạch huyết. Trong các loại u lympho immunoblastic và centroblastic, các giai đoạn I và II đã được chẩn đoán ở 34 và 38 phần trăm bệnh nhân tương ứng, nhưng chỉ ở giai đoạn I/I_E của u lympho centroblastic là các đáp ứng kéo dài đạt được bằng xạ trị. Ở các bệnh nhân mắc NHL ác tính độ cao giai đoạn muộn, cải thiện đáng kể về tiên lượng chỉ có thể thực hiện được thông qua việc tạo ra các đáp ứng hoàn toàn, trong khi trong các u lympho ác tính độ thấp tương ứng, ngay cả các đáp ứng một phần cũng có ý nghĩa về tiên lượng.

Đường tiêu hóa là một vị trí ngoài hạch nguyên phát phổ biến cho bệnh lymphoma không Hodgkin. Tuy nhiên, hiện tại chưa có sự đồng thuận thống nhất về phân loại bệnh lý, hệ thống giai đoạn lâm sàng và quản lý bệnh này. Bài báo này báo cáo kinh nghiệm trong việc quản lý 425 bệnh nhân người Trung Quốc mắc lymphoma tiêu hóa nguyên phát tại Hong Kong từ tháng 1 năm 1975 đến tháng 6 năm 1993. Trong số đó có 230 (54 phần trăm) nam và 195 (46 phần trăm) nữ. Độ tuổi trung vị của họ là 53 tuổi. Các vị trí nguyên phát là: thực quản ở ba (1 phần trăm), dạ dày ở 238 (56 phần trăm), ruột non ở 131 (31 phần trăm) và ruột già ở 53 (12 phần trăm). Theo định nghĩa của Working Formulation, có 20 (4,7 phần trăm) loại tế bào lympho nhỏ, 10 (2,4 phần trăm) loại tế bào nhỏ phân đoạn nang, 15 (3,5 phần trăm) loại tế bào hỗn hợp nang, năm (1,2 phần trăm) loại tế bào lớn phân đoạn nang, 40 (9,4 phần trăm) loại tế bào nhỏ phân đoạn khuếch tán, 50 (12 phần trăm) loại tế bào hỗn hợp khuếch tán, 181 (43 phần trăm) loại tế bào lớn khuếch tán, 30 (7,1 phần trăm) loại tế bào miễn dịch, năm (1,2 phần trăm) loại tế bào lymphoblastic, 10 (2,4 phần trăm) loại tế bào nhỏ không phân đoạn khuếch tán và 50 (14 phần trăm) lymphoma không phân loại được. Phân loại miễn dịch đã được thực hiện với 199 (47 phần trăm) bệnh nhân: 90 phần trăm là tế bào B, 7 phần trăm là tế bào T và 3 phần trăm không xác định. Theo hệ thống Manchester, 81 (19 phần trăm) bệnh nhân có bệnh ở giai đoạn I, 44 (10 phần trăm) giai đoạn II, 85 (20 phần trăm) giai đoạn III và 215 (51 phần trăm) giai đoạn IV. Các triệu chứng B xuất hiện ở 275 (65 phần trăm) bệnh nhân và bệnh nặng ở 104 (25 phần trăm). Phẫu thuật kết hợp hóa trị liệu là phương pháp điều trị chính. Trong số 408 bệnh nhân được điều trị, 63 phần trăm đạt được hồi phục hoàn toàn với tỷ lệ tái phát là 42 phần trăm. Đối với những bệnh nhân hồi phục hoàn toàn, 47 phần trăm không còn bệnh trong 5 năm. Thời gian sống trung vị tổng thể của tất cả bệnh nhân là 45 phần trăm trong 5 năm. Phân tích đa biến cho thấy các yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng dự đoán sống tốt hơn là độ tuổi trẻ dưới 60 tuổi, mô học loại thấp, bệnh giai đoạn I và II và không có khối u lớn. Đối với lymphoma dạ dày, phẫu thuật tích cực không cải thiện ý nghĩa kết quả. Hóa trị liệu dường như đóng một vai trò quan trọng trong việc quản lý lymphoma tiêu hóa. Việc phân loại tốt hơn lymphoma tiêu hóa nguyên phát và phân tầng bệnh nhân tinh vi hơn theo các biến số tiên lượng có thể cho phép điều trị cá nhân hóa. Các nghiên cứu ngẫu nhiên theo chiều dọc là cần thiết để xác định vai trò tương đối của phẫu thuật, hóa trị liệu và xạ trị.

Chúng tôi đã nghiên cứu dược động học của idarubicin và daunorubicin ở tổng cộng 16 bệnh nhân bạch cầu đang điều trị bằng một trong hai thuốc này kết hợp với aracytine. Các diện tích dưới đường cong (AUC) thu được cho các thuốc không thay đổi tương ứng với liều lượng, và các tham số dược động học độc lập với liều rất tương tự nhau cho cả hai thuốc: thanh thải huyết tương tổng thể (39,0 L/h/m² cho idarubicin so với 38,6 cho daunorubicin), thể tích phân bố tổng thể (1756 so với 1725 L/m²) và chu kỳ bán hủy thải trừ (42,7 so với 47,4 h). Các chuyển hóa duy nhất được phát hiện là dẫn xuất 13-dihydro của mỗi thuốc, idarubicinol hoặc daunorubicinol. Thời gian bán hủy thải trừ của idarubicinol gấp hai lần so với daunorubicinol (80,7 so với 37,3 h), dẫn đến tỷ lệ AUC của chuyển hóa và thuốc gốc cao hơn cho idarubicin so với daunorubicin. Xét rằng idarubicinol là một chuyển hóa hoạt động hơn nhiều so với daunorubicinol, thời gian bán hủy kéo dài của chuyển hóa này có thể giải thích cho hoạt tính cao hơn đã được báo cáo của idarubicin so với daunorubicin.

Mặc dù có phản ứng lâu dài với imatinib trong ung thư bạch cầu mãn tính (CML), nhưng các đột biến trong miền kinase Bcr-Abl (KD) được biết đến là nguyên nhân gây ra sự kháng imatinib và kết quả lâm sàng kém. Chúng tôi đã tiến hành phân tích các đột biến KD Bcr-Abl ở 137 bệnh nhân CML người Hàn Quốc có kháng thuốc imatinib (n = 111) hoặc không dung nạp (n = 26) bằng phương pháp phản ứng chuỗi polymerase (PCR) đặc hiệu cho allele và giải trình tự trực tiếp. Bảy mươi (51%) bệnh nhân mang 81 đột biến thuộc 20 loại khác nhau với tỷ lệ ngày càng gia tăng ở giai đoạn tiến triển. Chín (13%) bệnh nhân có nhiều đột biến. Không phát hiện đột biến ở bệnh nhân không dung nạp. Đột biến T315I là đột biến phổ biến nhất và P-loop là vùng có tỷ lệ đột biến cao nhất trong KD Bcr-Abl. Những bệnh nhân mang đột biến P-loop, T315I hoặc nhiều đột biến có tỷ lệ sống sót toàn bộ và thời gian sống không tiến triển kém so với những bệnh nhân mang các đột biến khác. Phân tích sống sót theo giai đoạn bệnh khi phát hiện đột biến và loại đột biến cho thấy mối tương quan giữa đột biến P-loop hoặc T315I và tỷ lệ sống sót toàn bộ kém trong giai đoạn bùng phát, nhưng không ở giai đoạn tăng tốc (AP) hoặc giai đoạn mãn tính (CP), cho thấy kết quả lâm sàng kém của các đột biến cụ thể phụ thuộc vào giai đoạn bệnh. Các bệnh nhân CML với kháng thuốc imatinib cho thấy tỷ lệ (63%) cao về các đột biến trong KD Bcr-Abl, do đó, các bệnh nhân CML không phản ứng với imatinib nên được lựa chọn làm ứng viên cho việc sàng lọc đột biến như là một phương pháp theo dõi phân tử. Bản quyền © 2009 John Wiley & Sons, Ltd.

Sự biểu hiện của các yếu tố nhạy cảm với hypoxia (HIF) 1α và 2α, của yếu tố tăng trưởng nội mạch (VEGF) và dạng phosphoryl hóa của thụ thể VEGFR2 (pVEGFR2/KDR) đã được nghiên cứu bằng phương pháp nhuộm miễn dịch mô học trong một loạt 146 lymphoma không Hodgkin tế bào B và 48 hạch bạch huyết bình thường. Các protein này đã được điều chỉnh tăng lên một cách có ý nghĩa trong các tế bào lymphoma ác tính và sự biểu hiện cao hơn của HIF1α (p  = 0.05), VEGF (p = 0.02) và pVEGFR2/KDR (p = 0.007) đã được ghi nhận trong lymphoma tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) so với lymphoma nang (FL). Một mối liên hệ thống kê mạnh mẽ giữa sự biểu hiện pVEGFR2/KDR với HIF1α, HIF2α và VEGF đã được ghi nhận trong cả DLBCL và FL. HIF1α và HIF2α liên quan đến sự biểu hiện của VEGF nhưng không phát hiện mối liên hệ giữa HIF1α và HIF2α. Mật độ mạch máu cao hơn một cách có ý nghĩa trong lymphoma so với mô bình thường, nhưng không có sự liên quan với bất kỳ tham số nào được kiểm tra. Kết luận rằng con đường VEGF/thụ thể hoạt động ở hơn một nửa các NHL và đặc biệt là trong DLBCL. Mối tương quan chặt chẽ giữa sản xuất VEGF với sự hiện diện của các thụ thể VEGF phosphoryl hóa hỗ trợ mạnh mẽ khái niệm về một con đường tự tiết. Sự liên kết mạnh mẽ của các HIFα với sự biểu hiện của VEGF và pVEGFR2/KDR được tìm thấy trong nghiên cứu cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về vai trò của các HIFα trong việc kích hoạt các con đường angiogenic và tự tiết VEGF có thể là mục tiêu điều trị quan trọng cho các chất ức chế HIF hoặc các tác nhân chống angiogenic khác. Bảo vệ bản quyền © 2008 John Wiley & Sons, Ltd.

Trong tổng số 235 bệnh nhân bệnh Hodgkin giai đoạn I và II được điều trị trong khoảng thời gian từ năm 1970 đến 1979, có 103 bệnh nhân (43,8%) có tổn thương trung thất, trong đó 45 bệnh nhân có bệnh lớn và 58 bệnh nhân không có tổn thương lớn. Báo cáo này tập trung vào nhóm bệnh nhân có bệnh lớn, trong đó 45% không tái phát sau điều trị và 71% vẫn còn sống. Những bệnh nhân có bệnh trung thất đã được điều trị bằng xạ trị (63 bệnh nhân), hóa trị-xạ trị kế tiếp (37 bệnh nhân) hoặc hóa trị đơn thuần (3 bệnh nhân). Trong nhóm điều trị bằng xạ trị, tỷ lệ tái phát cho bệnh lớn cao hơn đáng kể (65%) so với bệnh không lớn (44%) (P < 0,05), mặc dù không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ sống sót. Cả tỷ lệ tái phát lẫn tỷ lệ sống sót không khác biệt đáng kể giữa các bệnh nhân bệnh lớn được điều trị bằng xạ trị so với nhóm hóa trị-xạ trị kết hợp, mặc dù có sự khác biệt 20% về tỷ lệ sống sót không tái phát có lợi cho nhóm điều trị kết hợp trong vòng năm năm. Các phương pháp điều trị không được phân bổ ngẫu nhiên và nhóm hóa trị-xạ trị có số lượng bệnh nhân với các đặc điểm bất lợi không cân xứng (từ 3 khu vực hạch bạch huyết bị ảnh hưởng, tần suất phổi hạn chế) so với nhóm xạ trị: 11/25 và 2/17 tương ứng. Số lượng khu vực hạch bạch huyết bị tổn thương dường như ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát trong nhóm xạ trị. Không có mối tương quan nào giữa kích thước khối u trung thất và số lượng khu vực hạch bạch huyết bị ảnh hưởng, cho thấy rằng hai đặc điểm này có thể là các yếu tố tiên lượng độc lập.

Tại viện Gustave‐Roussy, chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu trên 154 bệnh nhân có giai đoạn lâm sàng I và II bệnh Hodgkin được điều trị bằng phương pháp xạ trị để đánh giá ý nghĩa tiên lượng của kích thước khối u mediastinal. Đối tượng nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân được điều trị tại viện của chúng tôi và tham gia vào các thử nghiệm H₂ và H₅E.O.R.T.C. từ năm 1972 đến 1981.

Bệnh nhân được chia thành ba nhóm để phục vụ cho phân tích: các khối u mediastinal lớn (tỷ lệ MT ≥ 0·35) được ghi nhận ở 20 trường hợp (13 phần trăm), xâm nhập mediastinal trung bình (tỷ lệ MT < 0·35) được quan sát ở 60 trường hợp (39 phần trăm), và 74 bệnh nhân (48 phần trăm) không có xâm nhập mediastinal khi khám. Tỷ lệ tái phát trong phổi là nhiều hơn ở những bệnh nhân có xâm nhập mediastinal khi khám (p < 0·001) nhưng không có sự khác biệt đáng kể về thống kê giữa những bệnh nhân có khối u ‘lớn’ và khối u ‘nhỏ’. Thêm vào đó, phân tích đa biến cho thấy cả sự hiện diện lẫn kích thước của bệnh mediastinal không ảnh hưởng bất lợi đến tỷ lệ sống sót không tái phát hay tỷ lệ sống sót toàn bộ.

Các kết quả này có thể liên kết với kỹ thuật xạ trị, nơi mà kỹ thuật ‘chia liệu trình’ thường được sử dụng cho các khối u lớn và các vùng xạ thường được điều chỉnh trong quá trình điều trị dựa trên phản ứng của khối u. Do đó, chúng tôi không khuyến khích việc sử dụng thường xuyên điều trị ban đầu mở rộng như liệu pháp kết hợp dùng hóa trị liệu MOPP cho tất cả bệnh nhân có khối u mediastinal lớn. Thay vào đó, hóa trị liệu nên được dành riêng cho những khối u có kích thước đặc biệt lớn (tỷ lệ MT > 0·50) nơi xạ trị ban đầu có thể dẫn đến các biến chứng phổi muộn không đạt yêu cầu. Chúng tôi cũng khuyên sử dụng liệu pháp kết hợp cho những bệnh nhân có thể có một số yếu tố tiên lượng không thuận lợi mà chúng tôi đã xác định trước đây.

Kết quả của bệnh Hodgkin ở bệnh nhân cao tuổi là một chủ đề gây tranh cãi. Chúng tôi đã phân tích hồi cứu 31 ca bệnh nhân trên 60 tuổi đã được điều trị theo các phác đồ hiện hành. Chúng tôi ghi nhận tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn là 87% và tỷ lệ sống sau 58% với thời gian theo dõi trung bình là 58 tháng, kết quả này rõ ràng tốt hơn hầu hết các kết quả đã được báo cáo trong nhóm tuổi này. Mặc dù dân số nghiên cứu của chúng tôi chỉ bao gồm những bệnh nhân được nhập vào phác đồ điều trị, nhưng điều này cho thấy rằng những bệnh nhân có tình trạng đủ ổn định để có thể nhận điều trị tiêu chuẩn với mục đích điều trị khỏi thì có kết quả tương tự như những gì thấy ở bệnh nhân trẻ tuổi.

Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng có sự dao động sinh học trong độ nhạy cảm đối với nhiều loại thuốc hóa trị liệu độc tế bào thường sử dụng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã so sánh dược động học và độc tính tủy xương của carboplatin được sử dụng vào lúc 18:00 và 06:00 theo thứ tự ngẫu nhiên trên bệnh nhân mắc ung thư buồng trứng giai đoạn muộn. Việc điều trị với carboplatin vào lúc 06:00 gắn liền với giảm tiểu cầu nghiêm trọng hơn so với lúc 18:00 (mức tiểu cầu thấp nhất 95.000 so với 180.000, p < 0.05). Không có sự khác biệt về dược động học trong việc xử lý platinum có thể lọc siêu vi, do đó có thể có một nhịp độ nhạy cảm nội sinh của tủy xương đối với carboplatin.