Circulation Research

Căng thẳng oxy hóa đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của các biến chứng liên quan đến bệnh tiểu đường, cả ở mức vi mạch và tim mạch. Các bất thường chuyển hóa trong bệnh tiểu đường gây ra tình trạng sản xuất superoxide quá mức trong các tế bào nội mô của cả mạch lớn và mạch nhỏ, cũng như trong mô tim. Việc tăng cường sản xuất superoxide này kích hoạt 5 con đường chính liên quan đến sinh bệnh học của các biến chứng: dòng chảy của con đường polyol, sự hình thành AGEs (sản phẩm glycation tiên tiến) tăng lên, sự biểu hiện của thụ thể cho AGEs và các ligand kích hoạt của nó tăng lên, kích hoạt các isoform protein kinase C, và hoạt động quá mức của con đường hexosamine. Nó cũng trực tiếp làm bất hoạt 2 enzyme chống xơ vữa động mạch quan trọng, synthase nitric oxide nội mô và synthase prostacyclin. Qua những con đường này, việc tăng cường các loài oxy phản ứng (ROS) nội bào gây ra sự thiếu hụt tân sinh mạch máu đáp ứng với tình trạng thiếu máu, kích hoạt một số con đường tiền viêm, và gây ra các thay đổi di truyền kéo dài làm thúc đẩy sự biểu hiện kéo dài của các gen tiền viêm sau khi glucose huyết được bình thường hóa (“ký ức tăng glucose”). Xơ vữa động mạch và bệnh cơ tim trong bệnh tiểu đường loại 2 một phần do kháng insulin chọn lọc theo con đường, làm tăng sản xuất ROS ti thể từ axit béo tự do và do sự bất hoạt enzyme chống xơ vữa động mạch bởi ROS. Sự biểu hiện quá mức của superoxide dismutase ở chuột tiểu đường chuyển gen ngăn ngừa bệnh võng mạc tiểu đường, bệnh thận và bệnh cơ tim. Mục đích của bài tổng quan này là làm nổi bật những tiến bộ trong việc hiểu rõ vai trò của ROS được tạo ra từ chuyển hóa trong sự phát triển của các biến chứng tiểu đường.

Các proteinase matrix metalloproteinases (MMPs), còn được gọi là matrixins, thủy phân các thành phần của ma trận ngoài tế bào. Những proteinase này đóng vai trò trung tâm trong nhiều quá trình sinh học, chẳng hạn như sự hình thành phôi, tái tạo mô bình thường, lành vết thương và sự hình thành mạch, cũng như trong các bệnh như atheroma, viêm khớp, ung thư và loét mô. Hiện tại, 23 gen MMP đã được xác định ở người, và hầu hết đều là các protein đa miền. Bài đánh giá này mô tả các thành viên của gia đình matrixin và thảo luận về đặc điểm cụ thể của cơ chất, cấu trúc và chức năng của miền, sự kích hoạt của proMMPs, sự điều chỉnh hoạt động của matrixin bởi các chất ức chế mô của metalloproteinase, và những ý nghĩa bệnh sinh của chúng.

Trong 57 chủ thể bình thường (tuổi từ 20-60 tuổi), chúng tôi đã phân tích sự dao động tự phát theo nhịp giữa các khoảng R-R trong tư thế nằm kiểm soát, nghiêng đứng 90 độ, thở có kiểm soát (n = 16) và ức chế thụ thể beta-adrenergic cấp tính (n = 10) và mạn tính (n = 12). Phân tích tự động bằng máy tính đã cung cấp mật độ quang phổ công suất tự hồi quy, cũng như số lượng và công suất tương đối của các thành phần riêng lẻ. Mật độ quang phổ công suất của độ biến thiên khoảng R-R chứa hai thành phần chính: một tần số cao khoảng 0,25 Hz và một tần số thấp khoảng 0,1 Hz, với tỷ lệ tần số thấp: cao được chuẩn hóa là 3,6 +/- 0,7. Khi nghiêng, thành phần tần số thấp trở nên chiếm ưu thế (90 +/- 1%) với tỷ lệ tần số thấp: cao là 21 +/- 4. Ức chế thụ thể beta-adrenergic cấp tính (0,2 mg/kg propranolol IV) đã làm tăng độ biến thiên ở trạng thái nghỉ và làm giảm đáng kể sự gia tăng của tần số thấp và tỷ lệ tần số thấp: cao do nghiêng gây ra. Ức chế thụ thể beta-adrenergic mạn tính (0,6 mg/kg propranolol bằng đường uống, ba lần/ngày) đã giảm tần số thấp và tăng tần số cao ở trạng thái nghỉ, đồng thời hạn chế sự gia tăng tỷ lệ tần số thấp: cao do nghiêng gây ra. Thở có kiểm soát đã khiến tăng rõ rệt thành phần tần số cao ở trạng thái nghỉ, với sự giảm của thành phần tần số thấp và tỷ lệ tần số thấp: cao (0,7 +/- 0,1); trong quá trình nghiêng, sự gia tăng tỷ lệ tần số thấp: cao (8,3 +/- 1,6) nhỏ hơn đáng kể. Trong bảy chủ thể bổ sung mà áp lực động mạch có độ chính xác cao được ghi lại, sự biến thiên của khoảng R-R và áp lực động mạch đã được kiểm tra ở trạng thái nghỉ và trong quá trình nghiêng. Hơn nữa, mật độ quang phổ công suất của độ biến thiên áp lực động mạch chứa hai thành phần chính, với tỷ lệ tần số thấp: cao ở trạng thái nghỉ là 2,8 +/- 0,7, tỷ lệ này trở thành 17 +/- 5 khi nghiêng. Các thành phần mật độ quang phổ công suất này tương tự về mặt số học với những gì quan sát thấy ở độ biến thiên R-R. Do đó, các nghiên cứu xâm lấn và không xâm lấn đã cung cấp kết quả tương tự. Thông tin trực tiếp hơn về vai trò của các dây thần kinh giao cảm trên độ biến thiên R-R và áp lực động mạch được thu được từ một nhóm thí nghiệm trên chó tỉnh trước và sau khi thực hiện phẫu thuật đoạn bỏ tĩnh mạch hai bên. Trong điều kiện kiểm soát, tần số cao là thành phần chủ yếu và tần số thấp rất nhỏ hoặc không có, do sự chiếm ưu thế của giai điệu phó giao cảm. Trong một sự giảm 9% áp lực động mạch đạt được bằng nitroglycerin IV, có một sự gia tăng đáng kể của tần số thấp, là kết quả của sự kích hoạt giao cảm phản xạ. (TÓM TẮT ĐÃ BỊ CẮT NGẮT TẠI 400 TỪ)

Một số kỹ thuật thống kê để phân tích các loại nghiên cứu thường được báo cáo trong nghiên cứu tuần hoàn được mô tả. Đặc biệt chú ý được dành cho việc so sánh trung bình từ hơn hai quần thể, tác động chung của một số biến được kiểm soát trong thí nghiệm, và phân tích các nghiên cứu với các phép đo lặp lại trên cùng một đơn vị thí nghiệm.

Tóm tắt —Bằng chứng tích lũy cho thấy stress oxy hóa làm thay đổi nhiều chức năng của nội mô, bao gồm cả sự điều hòa trương lực mạch. Sự bất hoạt của nitric oxide (NO ^· ) bởi superoxide và các gốc oxy hóa mạnh khác (ROS) dường như xảy ra trong các điều kiện như tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, tiểu đường, và hút thuốc lá. Mất NO ^· liên quan đến các yếu tố nguy cơ truyền thống này có thể phần nào giải thích tại sao chúng gây ra xơ vữa động mạch. Trong số nhiều hệ thống enzyme có khả năng sinh ra ROS, xanthine oxidase, NADH/NADPH oxidase, và synthase nitric oxide nội mô không ghép cóp đã được nghiên cứu kỹ lưỡng trong các tế bào mạch máu. Khi vai trò của các nguồn enzyme ROS khác nhau này trở nên rõ ràng, có thể sẽ có thể sử dụng các phương pháp điều trị cụ thể hơn để ngăn chặn sự sản sinh của chúng và cuối cùng là chỉnh sửa rối loạn chức năng nội mô.

Tóm tắt —Các tế bào tiên thân nội mạch (EPCs) đã được phân lập trong máu ngoại vi của các loài trưởng thành. Để xác định nguồn gốc và vai trò của EPCs góp phần vào quá trình tạo mạch sau sinh, chuột chuyển gen biểu hiện β-galactosidase dưới sự điều chỉnh phiên mã của một promoter đặc hiệu cho tế bào nội mạch (Flk-1/LZ hoặc Tie-2/LZ) đã được sử dụng làm người hiến tặng ghép. Vị trí của EPCs, được biểu thị bằng các bản sao hợp nhất flk-1 hoặc tie-2/lacZ , đã được xác định trong thể vàng và mạch máu mới trong niêm mạc sau khi kích thích rụng trứng. Các tế bào ung thư ruột kết đồng bào chuột (MCA38) đã được cấy vào dưới da ở chuột Flk-1/LZ/BMT (ghép tủy xương) và chuột Tie-2/LZ/BMT; các mẫu khối u thu thập sau 1 tuần tiết lộ sự hiện diện phong phú của các bản sao hợp nhất flk-1/lacZ và tie-2/lacZ , và các mẫu cắt được nhuộm bằng X-gal cho thấy rằng mạch máu mới phát triển của khối u thường bao gồm các EPCs biểu hiện Flk-1 hoặc Tie-2. Các vết thương da được kiểm tra sau 4 ngày và 7 ngày sau khi loại bỏ da bằng sinh thiết hình tròn tiết lộ sự hiện diện của EPCs được kết hợp vào các tiêu điểm của tạo mạch mới với tần suất cao. Một tuần sau khi bắt đầu tình trạng thiếu máu ở chi sau, các EPCs tích cực lacZ đã được xác định kết hợp vào các mao mạch giữa các tế bào cơ xương. Sau khi thắt vĩnh viễn động mạch vành bên trái, các mẫu mô học từ khu vực nhồi máu cơ tim đã cho thấy sự kết hợp của các EPCs vào các tiêu điểm của tạo mạch mới ở biên giới của vết nhồi máu. Những phát hiện này chỉ ra rằng quá trình tạo mạch mới sau sinh không chỉ phụ thuộc vào sự nảy mầm từ các mạch máu có sẵn (tạo mạch); thay vào đó, các EPCs lưu thông từ tủy xương vào các mạch máu và do đó góp phần vào việc tạo mạch sinh lý và bệnh lý sau sinh, phù hợp với quá trình tạo mạch sau sinh.

Tóm tắt —ACE2, đồng dạng đầu tiên được biết đến ở người của enzyme chuyển angiotensin (ACE), đã được xác định thông qua trình tự vùng 5′ từ thư viện cDNA của cơ tim bị suy chức năng. ACE2 có một peptide tín hiệu rõ ràng, một vị trí hoạt động metalloprotease đơn và một miền xuyên màng. Các miền xúc tác metalloprotease của ACE2 và ACE có độ đồng nhất 42%, và sự so sánh cấu trúc gen cho thấy hai gen này phát sinh thông qua quá trình sao chép. Ngược lại với ACE phổ biến hơn, các bản sao của ACE2 chỉ được tìm thấy trong tim, thận và tinh hoàn trong 23 mô người đã được kiểm tra. Kết quả hóa mô học cho thấy protein ACE2 chủ yếu ở nội mô của các mạch vành và nội thận cũng như trong biểu mô ống thận. Enzyme ACE2 hoạt động được tiết ra từ các tế bào đã chuyển gen bằng cách cắt ở đầu N của miền xuyên màng. ACE2 tái tổ hợp thủy phân leucine ở đầu carboxy từ angiotensin I để tạo ra angiotensin 1-9, cái này sau đó được chuyển đổi thành các peptide angiotensin nhỏ hơn bởi ACE trong môi trường in vitro và bởi các cardiomyocytes trong nuôi cấy. ACE2 cũng có thể cắt des-Arg bradykinin và neurotensin nhưng không cắt bradykinin hoặc 15 peptide vasoactive và hormonal khác đã được thử nghiệm. ACE2 không bị ức chế bởi lisinopril hoặc captopril. Sự biểu hiện cụ thể theo cơ quan và tế bào của ACE2 cùng với khả năng cắt đặc trưng các peptide vasoactive quan trọng cho thấy vai trò thiết yếu của ACE2 trong hệ thống renin-angiotensin tại chỗ của tim và thận. Toàn văn bài báo này có sẵn tại http://www.circresaha.org.

Tóm tắt —Các loài oxy phản ứng đã trở thành những phân tử quan trọng trong chức năng tim mạch. Các nghiên cứu gần đây cho thấy NAD(P)H oxidase là nguồn chính của superoxide trong các tế bào mạch máu và tế bào cơ. Đặc điểm sinh hóa, các mô hình kích hoạt, cấu trúc và chức năng của enzyme này hiện nay đã phần nào được hiểu rõ. NAD(P)H oxidase trong mạch máu có một số đặc điểm chung, nhưng không phải tất cả, với enzyme trong bạch cầu trung tính. Đáp ứng với yếu tố tăng trưởng và cytokine, enzyme này sản xuất superoxide, sau đó được chuyển hóa thành hydrogen peroxide, và cả hai loài oxy phản ứng này đều đóng vai trò như những tín hiệu thứ cấp để kích hoạt nhiều con đường tín hiệu trong tế bào. NAD(P)H oxidase trong mạch máu được tìm thấy là thiết yếu trong phản ứng sinh lý của tế bào mạch máu, bao gồm sự tăng trưởng, di chuyển và chỉnh sửa của chất nền ngoại bào. Chúng cũng đã được liên kết với tăng huyết áp và các trạng thái bệnh lý liên quan đến sự tăng trưởng không kiểm soát và viêm, chẳng hạn như xơ vữa động mạch.

Chức năng bất thường của lớp nội mạc ở những vùng dễ tổn thương của mạch máu động mạch là một yếu tố quan trọng góp phần vào sinh lý bệnh học của bệnh tim mạch xơ vữa. Bất thường tế bào nội mạc, theo nghĩa rộng nhất, bao gồm một tập hợp các biến đổi không thích ứng trong kiểu hình chức năng, có những tác động quan trọng đến việc điều chỉnh đông máu và huyết khối, trương lực mạch địa phương và cân bằng redox, cũng như việc phối hợp các phản ứng viêm cấp tính và mãn tính trong thành mạch. Trong bài báo này, chúng tôi theo dõi sự phát triển của khái niệm về chức năng bất thường của tế bào nội mạc, tập trung vào những hiểu biết gần đây về các cơ chế tế bào và phân tử chịu trách nhiệm cho vai trò then chốt của nó trong việc khởi phát và tiến triển tổn thương xơ vữa; khám phá mối quan hệ của nó với các yếu tố nguy cơ lâm sàng cổ điển, cũng như các yếu tố nguy cơ mới được xác định gần đây đối với bệnh tim mạch xơ vữa; xem xét các cách tiếp cận hiện tại đối với việc đánh giá lâm sàng chức năng tế bào nội mạc; và phác thảo một số định hướng mới đầy hứa hẹn cho việc phát hiện và điều trị sớm.

Việc truyền các quần thể tế bào gốc huyết học khác nhau và các tế bào tiền thân nội mô được mở rộng ở ngoài cơ thể gia tăng sự hình thành mạch máu mới của mô sau thiếu máu và góp phần vào việc phục hồi lớp nội mô sau tổn thương nội mô, từ đó cung cấp một lựa chọn điều trị mới. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi liên quan đến việc xác định và nguồn gốc của các tế bào tiền thân nội mô. Nhìn chung, có sự đồng thuận rằng các tế bào tiền thân nội mô có thể xuất phát từ tủy xương và rằng các tế bào CD133/VEGFR2 đại diện cho một quần thể có khả năng tiền thân nội mô. Tuy nhiên, bằng chứng ngày càng tăng gợi ý rằng có thêm các quần thể tế bào khác xuất hiện từ tủy xương (ví dụ, tế bào myeloid, tế bào “quần thể bên” và tế bào trung mô) và các tế bào không xuất phát từ tủy xương, cũng có thể trở thành tế bào nội mô. Việc phân loại các quần thể tế bào tiền thân khác nhau và các đặc tính chức năng của chúng được thảo luận. Sự huy động và hình thành mạch máu mới do tế bào tiền thân nội mô dẫn dắt được điều hòa một cách quan trọng. Các yếu tố kích thích (ví dụ, statin và tập thể dục) hoặc các yếu tố ức chế (các yếu tố nguy cơ đối với bệnh động mạch vành) điều chỉnh mức độ của các tế bào tiền thân và do đó, ảnh hưởng đến khả năng sửa chữa mạch máu. Hơn nữa, việc chiêu mộ và kết hợp các tế bào tiền thân nội mô yêu cầu một chuỗi sự kiện gắn bó và tín hiệu đa bước, bao gồm sự dính và di cư (ví dụ, bởi integrins), hóa hướng (ví dụ, bởi SDF-1/CXCR4), và cuối cùng là sự biệt hóa thành tế bào nội mô. Bài tổng quan này tóm tắt các cơ chế điều chỉnh hình thành mạch máu mới và phục hồi nội mô do tế bào tiền thân nội mô dẫn dắt.