Brain Pathology

Ấn bản mới của cuốn sách của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về ‘Phân loại mô học các khối u của Hệ thần kinh Trung ương’ phản ánh những tiến bộ trong phân loại khối u não đã đạt được kể từ khi xuất bản ấn bản đầu tiên vào năm 1979. Một số thực thể khối u mới đã được thêm vào, bao gồm u xanthoastrocytoma đa hình, u neurocytoma trung tâm, u thần kinh đệm desmoplastic ở trẻ nhỏ / ganglioglioma và u thần kinh biểu mô phát triển bất thường. Danh sách các biến thể mô học cũng đã được mở rộng. Theo dữ liệu hình thái và phân tử gần đây về sự tiến triển của glioma, glioblastoma giờ đây được nhóm cùng với các khối u thần kinh đệm. Phân loại các khối u ở trẻ em đã được giữ nguyên chủ yếu, chỉ gọi tên chẩn đoán khối u nguyên phát ngoại bì thần kinh (PNET) là thuật ngữ chung cho các khối u medulloblastomas tiểu não và các khối u có mô học không thể phân biệt với medulloblastoma nhưng nằm trong Hệ thần kinh Trung ương tại các vị trí khác ngoài tiểu não. Hệ thống phân loại của WHO đã được sửa đổi và thích nghi với các thực thể mới, nhưng việc sử dụng nó, như trước đây, vẫn là tùy chọn.

Bệnh đa xơ cứng (MS) có đặc điểm là tổng hợp các miễn dịch globulin oligoclonal và sự hiện diện của sự mở rộng clonal của tế bào B trong hệ thần kinh trung ương (CNS). Vì mô lympho ngoại vị phát sinh tại các vị trí viêm mãn tính được cho là quan trọng trong việc duy trì các quá trình bệnh lý miễn dịch, chúng tôi đã điều tra xem liệu có thể xác định các cấu trúc giống như nang lympho trong CNS của bệnh nhân MS hay không. Các mẫu cắt não và tủy sống từ bệnh nhân MS sau khi mất đã được sàng lọc bằng phương pháp miễn dịch hóa mô học để phát hiện sự có mặt của tế bào B CD20⁺, tế bào T CD3⁺, tế bào plasma CD138⁺ và tế bào biểu mô dendritic CD21⁺, CD35⁺, và để xác định sự biểu hiện của các chemokine lympho (CXCL13, CCL21) và địa chỉ nút ngoại vi (PNAd). Các cấu trúc giống như nang lympho chứa tế bào B, tế bào T và tế bào plasma, cùng với mạng lưới tế bào dendritic nang sản xuất CXCL13 đã được quan sát thấy trong màng não của 2 trong số 3 bệnh nhân mắc MS tiến triển thứ phát, nhưng không có ở bệnh nhân mắc MS tái phát và tiến triển nguyên phát. Chúng tôi cũng cho thấy rằng tế bào B đang tăng sinh có mặt trong các nang màng não, một phát hiện gợi ý về sự hình thành trung tâm mầm. Không có cấu trúc giống nang nào được phát hiện trong các tổn thương nhu mô. Sự hình thành các nang lympho ngoại vi trong màng não của bệnh nhân MS có thể đại diện cho một bước quan trọng trong việc duy trì tự miễn dịch dịch thể và trong sự trầm trọng của bệnh.

Bệnh đa xơ cứng (MS) truyền thống được xem là một bệnh viêm myelin, với đặc trưng là sự hình thành các mảng mất myelin tập trung trong chất trắng của hệ thần kinh trung ương. Trong bài tổng quan này, chúng tôi mô tả những chứng cứ gần đây cho thấy quang phổ bệnh lý của MS rộng hơn nhiều. Điều này bao gồm mất myelin ở vỏ não và các nhân xám sâu, cũng như tổn thương lan tỏa của chất trắng có vẻ bình thường. Các cơ chế chịu trách nhiệm cho sự hình thành các tổn thương tập trung ở những bệnh nhân khác nhau và ở các giai đoạn khác nhau của bệnh, cũng như những cơ chế liên quan đến sự khởi phát tổn thương não lan tỏa là phức tạp và đa dạng. Sự đa dạng này được phản ánh bởi các biểu hiện lâm sàng khác nhau của bệnh, chẳng hạn như MS tái phát hoặc tiến triển, và cũng giải thích ít nhất một phần mối quan hệ của MS với các bệnh viêm myelin khác.

Một trong những đặc điểm đáng chú ý nhất của tế bào thần kinh đệm sao (astrocytes) là phản ứng mạnh mẽ của chúng trước những chấn thương thần kinh khác nhau, một đặc điểm được bảo tồn tốt ở nhiều loài khác nhau. Phản ứng của tế bào đệm sao xảy ra nhanh chóng và có thể được phát hiện trong vòng một giờ sau khi có chấn thương cơ học tại chỗ (Mucke et al., 1991). Sự tăng sinh đáng chú ý của tế bào đệm sao phản ứng được quan sát thấy trong chứng mất trí do AIDS; một loạt các bệnh nhiễm virus khác; các bệnh não dạng bọt liên quan đến prion; các bệnh viêm dẫn đến mất myelin; chấn thương não cấp tính; và các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer. Sự nổi bật của phản ứng tế bào đệm sao trong các bệnh khác nhau, tốc độ của phản ứng tế bào đệm sao và sự bảo tồn tiến hóa của phản ứng astroglial cho thấy rằng các tế bào đệm sao phản ứng thực hiện những chức năng quan trọng của hệ thần kinh trung ương (CNS). Tuy nhiên, vai trò chính xác của các tế bào đệm sao phản ứng trong CNS bị tổn thương vẫn chưa được làm rõ. Chương này tổng hợp các mô hình thực nghiệm khác nhau và các bệnh biểu hiện sự tăng sinh tế bào đệm sao và gia tăng protein axit fibrillary thần kinh đệm (GFAP). Những nghiên cứu in vitro gần đây nhằm ức chế tổng hợp GFAP cũng được trình bày.

Vai trò của các quá trình viêm của tế bào đĩa trong bệnh Alzheimer đã được nêu bật bởi các nghiên cứu dịch tễ học gần đây xác lập chấn thương đầu là một yếu tố rủi ro quan trọng, và việc sử dụng các tác nhân chống viêm là một yếu tố cải thiện quan trọng, trong bệnh này. Bài tổng quan này đang tiến xa giả thuyết rằng sự kích hoạt mãn tính của các quá trình viêm tế bào đĩa, phát sinh từ các tổn thương di truyền hoặc môi trường đến tế bào thần kinh và đi kèm với sự phân giải mãn tính của các cytokine và protein khác do tế bào đĩa mang lại, kích hoạt một chu trình cytokine của các sự kiện tế bào và phân tử với những hậu quả thoái hóa thần kinh. Trong chu trình này, interleukin-1 là tác nhân khởi đầu và điều phối chính. Interleukin-1 thúc đẩy tổng hợp và xử lý protein tiền thân β-amyloid của tế bào thần kinh, do đó tạo điều kiện cho sự lắng đọng liên tục của β-amyloid, và kích hoạt tế bào đĩa đồng thời thúc đẩy sự tổng hợp và giải phóng một số phân tử viêm và hoạt động thần kinh. Một trong số này, S100β, là một cytokine thúc đẩy sự phát triển của neurite, gây căng thẳng cho tế bào thần kinh thông qua các hành động dinh dưỡng và thúc đẩy sự rối loạn chức năng và chết tế bào thần kinh bằng cách làm tăng nồng độ canxi tự do trong tế bào thần kinh. Tổn thương tế bào thần kinh phát sinh từ các tổn thương tế bào thần kinh do cytokine này có thể kích hoạt viêm màng não với sự biểu hiện quá mức của interleukin-1, do đó sản xuất sự khuếch đại và tự duy trì chu trình cytokine này. Sự khuếch đại phản hồi bổ sung được cung cấp thông qua các yếu tố khác của chu trình. Sự phát triển mãn tính của chu trình cytokine này đại diện cho một cơ chế khả thi cho sự tiến triển của các thay đổi thoái hóa thần kinh dẫn đến bệnh Alzheimer.

Thiểu năng não kích hoạt một chuỗi các sự kiện chuyển hóa phức tạp, một số liên quan đến việc tạo ra các gốc tự do nitơ và oxy. Những gốc tự do này và các loài hóa chất phản ứng liên quan trung gian hóa hầu hết các tổn thương xảy ra sau thiểu năng não tạm thời, và trong vùng penumbral của các ổ nhồi máu do thiểu năng não vĩnh viễn gây ra. Oxit nitric, một gốc tự do tan trong nước và lipid, được tạo ra bởi hoạt động của các synthase oxit nitric. Thiểu năng làm tăng đột biến hoạt động của synthase oxit nitric 1 (NOS 1) ở các tế bào thần kinh và, có thể, các tế bào glia, tăng hoạt động của NOS 3 trong nội mô mạch máu, và sau đó là sự gia tăng hoạt động của NOS 2 trong một loạt các tế bào bao gồm bạch cầu trung tính xâm nhập và đại thực bào, vi đầu thần kinh và tế bào sao được kích hoạt. Các tác động của thiểu năng đối với hoạt động của NOS 1, một enzyme phụ thuộc vào Ca²⁺, được cho là thứ yếu đối với việc đảo ngược tái hấp thu glutamate tại các khớp thần kinh, kích hoạt các thụ thể NMDA, và dẫn đến sự gia tăng nồng độ Ca²⁺ bên trong tế bào. Việc điều hòa tăng cường hoạt động của NOS 2 được trung gian hóa bởi các tác nhân điều chỉnh phiên mã. Trong bối cảnh thiểu năng não, hoạt động của NOS 1 và NOS 2 nói chung là có hại, và việc ức chế hoặc inactivate chúng có tác dụng bảo vệ thần kinh. Tuy nhiên, việc sản xuất oxit nitric trong mạch máu bởi NOS 3, cũng như NOS 1, là phụ thuộc vào Ca²⁺, gây giãn mạch và cải thiện lưu thông máu trong vùng penumbral của các ổ nhồi máu não. Ngoài việc gây ra sự tổng hợp oxit nitric, thiểu năng não dẫn đến việc tạo ra siêu oxit, thông qua hoạt động của các synthase oxit nitric, xanthine oxidase, rò rỉ từ chuỗi vận chuyển điện tử của ti thể và các cơ chế khác. Oxit nitric và siêu oxit đều rất phản ứng nhưng cũng có thể kết hợp lại để tạo thành một ion rất độc, peroxynitrit. Độc tính của các gốc tự do và peroxynitrit là do sự sửa đổi của chúng đối với các đại phân tử, đặc biệt là DNA, và từ sự kích thích các con đường apoptotic và hoại tử kết quả. Hình thức chết tế bào chiếm ưu thế có thể phụ thuộc vào độ nghiêm trọng và bản chất chính xác của tổn thương do thiểu năng. Các nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh vai trò của peroxynitrit trong việc gây ra sự đứt gãy đơn chuỗi trong DNA, điều này kích hoạt protein sửa chữa DNA poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). Điều này xúc tác cho sự cắt và do đó tiêu thụ NAD⁺, nguồn năng lượng cho nhiều quá trình tế bào quan trọng. Việc kích hoạt quá mức của PARP, dẫn đến sự cạn kiệt NAD⁺, đã được chỉ ra là có đóng góp lớn vào tổn thương não sau thiểu năng não tạm thời ở động vật thí nghiệm. Sự tích lũy poly(ADP-ribose), sản phẩm cuối cùng của hoạt động PARP đã được chứng minh sau thiểu năng não ở người. Một số chiến lược điều trị đã được sử dụng để cố gắng ngăn ngừa tổn thương oxy hóa và những hậu quả của nó sau thiểu năng não ở người. Mặc dù một số thuốc được sử dụng trong các nghiên cứu sớm không hiệu quả hoặc có tác dụng phụ không thể chấp nhận được, nhưng các thử nghiệm khác với các loại thuốc chống oxy hóa đã chứng minh là rất khả quan. Những phát hiện trong các nghiên cứu động vật gần đây có khả năng dẫn đến một loạt các chiến lược dược lý tiếp theo để giới hạn tổn thương não trong bệnh nhân đột quỵ.

Kháng thể chống lại α‐synuclein (AS) hiện nay cung cấp một phương pháp nhạy cảm và đặc hiệu để phát hiện thân Lewy (LB) và việc sử dụng chúng sẽ cho phép xác định chính xác hơn sự phổ biến của LB trong bệnh Alzheimer (AD). Các nghiên cứu sử dụng miễn dịch nhuộm AS (IHC) đã phát hiện LB trong hạch hạnh nhân của hơn 60% trường hợp AD gia đình khởi phát sớm và trong 50% bệnh nhân hội chứng Down mắc AD. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào báo cáo việc sử dụng IHC AS để phát hiện LB trong một nhóm lớn các trường hợp AD bệnh lý nguyên phát. Nghiên cứu này đã kiểm tra 145 trường hợp AD bệnh lý nguyên phát được chẩn đoán theo tiêu chuẩn CERAD từ 1995–1999 để tìm sự hiện diện của LB bằng cách sử dụng IHC AS. IHC AS đã phát hiện LB ở 88/145 (60.7%) trường hợp AD bệnh lý nguyên phát. Tương tự, LB được tìm thấy ở 56.8% trong số 95 trường hợp đáp ứng các tiêu chuẩn NIA‐RI nghiêm ngặt hơn để chẩn đoán AD (giai đoạn Braak 5–6). Trong tất cả các trường hợp có LB, hạch hạnh nhân đều bị ảnh hưởng và LB luôn là khu vực đông nhất, tuy nhiên, trong một số trường hợp, LB trong chất đen hiếm gặp hoặc không có. Tóm lại, nghiên cứu này cho thấy rằng IHC AS phát hiện LB ở phần lớn các trường hợp AD bệnh lý nguyên phát và rằng hạch hạnh nhân là vùng bị ảnh hưởng phổ biến nhất.

Đột quỵ do thiếu máu là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật ở các quốc gia phát triển. Tuy nhiên, mặc dù đã có nhiều nỗ lực nghiên cứu và phát triển, chưa có liệu pháp cụ thể nào cho đột quỵ được áp dụng. Nhiều cơ chế để bảo vệ thần kinh đã được khám phá, bao gồm các kênh ion, axit amin kích thích và gốc oxy tự do, nhưng không có cơ chế nào mang lại hiệu quả điều trị tốt. Bài viết tổng hợp về "viêm và đột quỵ" tóm tắt những dữ liệu quan trọng hỗ trợ khả năng các tế bào và yếu tố trung gian viêm nhiễm là những yếu tố quan trọng góp phần và gây rối trong tổn thương não do thiếu máu. Cụ thể, vai trò của cytokine, tế bào nội mô và phân tử dính bạch cầu, nitric oxide và sản phẩm cyclooxygenase (COX-2) được thảo luận. Hơn nữa, vai trò tiềm năng của một số cytokine trong việc điều chỉnh sự nhạy cảm của não với thiếu máu cũng được xem xét. Dữ liệu cho thấy rằng các chiến lược điều trị mới có thể phát triển từ nghiên cứu chi tiết về một số yếu tố viêm nhiễm cụ thể có tác động theo mối quan hệ không gian và thời gian với các yếu tố gây độc thần kinh được công nhận truyền thống. Bản chất kép của một số yếu tố trung gian trong việc định hình lại tế bào não để kháng cự hoặc nhạy cảm với tổn thương cho thấy sự cân bằng tinh tế cần thiết trong các can thiệp dựa trên chiến lược chống viêm.

Bài tổng quan này tóm tắt vai trò của các loài oxy và nitơ phản ứng trong việc mất myelin, chẳng hạn như trong các rối loạn mất myelin viêm như xơ cứng đa hình (multiple sclerosis) và hội chứng Guillain‐Barré. Nồng độ của các loài oxy và nitơ phản ứng (ví dụ: siêu oxit, oxit nitric và peroxynitrit) có thể tăng lên đáng kể trong các điều kiện như viêm, và điều này có thể làm cho các hàng rào phòng ngừa oxy hóa tự nhiên trong các tổn thương bị áp đảo. Sự căng thẳng oxy hóa và/hoặc nitrat này có thể gây tổn thương cho lipid, protein và axit nucleic của các tế bào và ti thể, có thể dẫn đến cái chết tế bào. Tế bào oligodendrocyte nhạy cảm hơn với căng thẳng oxy hóa và nitrat in vitro so với các tế bào astroycte và microglia, dường như do khả năng bảo vệ khỏi oxy hóa bị giảm và sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ gia tăng, bao gồm hàm lượng sắt cao. Do đó, căng thẳng oxy hóa và nitrat có thể dẫn đến in vivo cái chết chọn lọc của các tế bào oligodendrocyte, và do đó dẫn đến mất myelin. Các loài phản ứng cũng có thể làm hỏng áo myelin, thúc đẩy sự tấn công của các đại thực bào. Tổn thương có thể xảy ra trực tiếp thông qua sự peroxid hóa lipid, và gián tiếp thông qua việc kích hoạt các protease và phospholipase A₂. Bằng chứng cho sự hiện diện của stress oxy hóa và nitrat trong các tổn thương mất myelin viêm bao gồm sự tồn tại của cả peroxit lipid và protein, và nitrotyrosine (một dấu hiệu cho sự hình thành peroxynitrit). Suy giảm thần kinh kết quả từ bệnh tự miễn nhiễm mất myelin thí nghiệm thường đã được giảm thiểu.

Các phát hiện quan trọng trong sinh học của các khối u hệ thần kinh đã đặt ra câu hỏi về cách thức dữ liệu không mô bệnh học, chẳng hạn như thông tin phân tử, có thể được đưa vào phân loại các khối u hệ thần kinh trung ương của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) lần tới. Để giải quyết câu hỏi này, một cuộc họp giữa các nhà giải phẫu bệnh thần kinh có chuyên môn về chẩn đoán phân tử đã được tổ chức tại Haarlem, Hà Lan, dưới sự bảo trợ của Hiệp hội Giải phẫu bệnh thần kinh Quốc tế (ISN). Trước cuộc họp, các thành viên tham gia đã thu thập ý kiến từ các đồng nghiệp lâm sàng trong các chuyên ngành u bướu thần kinh khác nhau. “Tài liệu trắng” hiện tại liệt kê các khuyến nghị của cuộc họp, tại đó đã đạt được một sự đồng thuận rằng việc tích hợp thông tin phân tử vào phân loại WHO lần tới nên tuân theo một bộ hướng dẫn “ISN-Haarlem” đã được cung cấp. Các khuyến nghị nổi bật bao gồm: (i) các thực thể chẩn đoán nên được định nghĩa một cách chặt chẽ nhất có thể để tối ưu hóa độ tái lặp giữa các quan sát viên, dự đoán lâm sàng-bệnh lý và lập kế hoạch điều trị; (ii) chẩn đoán nên được “xếp lớp” với phân loại mô học, cấp độ WHO và thông tin phân tử được liệt kê dưới một “chẩn đoán tích hợp”; (iii) cần thực hiện các xác định cho mỗi thực thể khối u về việc thông tin phân tử có cần thiết, được gợi ý hay không cần cho định nghĩa của nó; (iv) một số thực thể nhi khoa nên được tách biệt khỏi các đối tác trưởng thành của chúng; (v) ý kiến để định hướng quyết định về phân loại khối u nên được thu thập từ các chuyên gia trong các lĩnh vực bổ sung của u bướu thần kinh; và (vi) các hình thức thử nghiệm và báo cáo cụ thể cho từng thực thể nên được tuân thủ trong các báo cáo chẩn đoán. Hi vọng những hướng dẫn này sẽ tạo điều kiện cho việc cập nhật phân loại WHO lần thứ tư cho các khối u hệ thần kinh trung ương sắp tới.