Brain Pathology

Sự khác biệt về giới tính trong cấu trúc và tổ chức của thể chéo (CC) có thể được quy cho các ảnh hưởng của di truyền, hormone hoặc môi trường, hoặc sự kết hợp của các yếu tố này. Để làm rõ vai trò của hormone sinh dục đối với sự myelination của sợi trục, chức năng dẫn truyền của sợi trục và phân tích hóa mô miễn dịch của CC ở các động vật nguyên vẹn, đã cắt bỏ tuyến sinh dục và thay thế hormone đã được thực hiện. Các nhóm này đã bị áp dụng chế độ ăn gây mất myelin bằng cuprizone theo sau là tái myelination. Thành phần myelin hóa của tiềm năng hành động hỗn hợp của thể chéo đã bị giảm đáng kể ở các động vật đã cắt buồng trứng và thiến trong điều kiện myelination bình thường. So với các nhóm nguyên vẹn, cả hai nhóm đã cắt bỏ tuyến sinh dục đều cho thấy sự mất myelin nghiêm trọng hơn và ức chế tái myelination. Thiến ở con đực cho thấy tác hại nhiều hơn so với cắt buồng trứng ở con cái. Dẫn truyền thể chéo ở những con cái đã cắt buồng trứng được bổ sung estradiol đã tăng đáng kể trong quá trình myelination bình thường, ít bị suy giảm hơn trong quá trình mất myelin, và tăng vượt qua mức của nhóm được điều trị bằng placebo hoặc các con cái nguyên vẹn trong quá trình tái myelination. Ở những con đực đã thiến, steroid không chuyển hóa dihydrotestosterone ít hiệu quả hơn testosterone và estradiol trong việc phục hồi myelination/sự dẫn truyền của sợi trục về mức của những con đực nguyên vẹn. Hơn nữa, ở cả hai giới, bổ sung estradiol trong các nhóm đã cắt bỏ tuyến sinh dục làm tăng số lượng tế bào oligodendrocyte. Các nghiên cứu này chỉ ra vai trò thiết yếu của estradiol trong việc thúc đẩy myelination hiệu quả của CC và dẫn truyền sợi trục ở cả hai giới.

Các bệnh sa sút trí tuệ là một nhóm rối loạn đa dạng thường liên quan đến mất trí nhớ, suy giảm phán đoán và/hoặc ngôn ngữ, cùng với các triệu chứng ảnh hưởng đến các khả năng nhận thức và xã hội khác ở mức độ làm cản trở chức năng hàng ngày. Bệnh Alzheimer (AD) là nguyên nhân phổ biến nhất của một loại sa sút trí tuệ tiến triển, tiếp theo là sa sút trí tuệ với thể Lewy (DLB), sa sút trí tuệ thái dương trán (FTD), sa sút trí tuệ mạch máu (VaD) và các rối loạn nhận thức thần kinh liên quan đến HIV (HAND). Cơ chế bệnh sinh của nhóm rối loạn này đã được liên kết với sự tích tụ bất thường của các protein trong não của những cá nhân bị ảnh hưởng, điều này lại liên quan đến các khiếm khuyết trong việc làm sạch protein. Tự thực bào là một con đường làm sạch protein tế bào chính, với sự cắt đứt và phân hủy protein qua con đường ubiquitin-proteasome đại diện cho một cơ chế làm sạch quan trọng khác. Những thay đổi trong mức độ tự thực bào và các protein liên quan đến con đường tự thực bào đã được báo cáo trong nhiều loại bệnh sa sút trí tuệ khác nhau. Bài tổng quan này sẽ xem xét tài liệu gần đây về những rối loạn này và nhấn mạnh một chủ đề chung của sự thay đổi tự thực bào trong toàn bộ phổ của các bệnh sa sút trí tuệ.

Các ribosome và quá trình tổng hợp protein đã được báo cáo là bị biến đổi tại vỏ não trong giai đoạn tiến triển của bệnh Alzheimer (AD). Các thay đổi ở hồi hải mã theo sự tiến triển của bệnh vẫn chưa được đánh giá. Sáu mươi bảy trường hợp, bao gồm những người trung niên (MA) và các giai đoạn AD I–VI đã được phân tích. Các chaperone nhân dậu gồm nucleolin, nucleophosmin và nucleoplasmin 3, cùng với mRNA của yếu tố phiên mã gắn liền với chuỗi RNA polymerase I (UBTF) bị điều chỉnh bất thường và mức độ protein của chúng bị giảm trong AD. Các biến đổi histone như histone H3K9 bị dimethyl hóa (H3K9me2) và histone H3K12 bị acetyl hóa (H3K12ac) đã giảm trong vùng CA1. Mức độ tau trong nhân giảm tại CA1 và gai răng (DG), và gần như biến mất ở các neuron có tangle neurofibrillary. Biểu hiện RNA ribosome 28 (28S rRNA) bị thay đổi trong vùng CA1 và DG ở AD. Nhiều gen mã hóa cho các protein ribosome bị điều chỉnh bất thường và mức độ protein của các yếu tố khởi đầu dịch mã eIF2α, eIF3η và eIF5, cũng như yếu tố kéo dài eEF2, bị thay đổi ở vùng CA1 trong AD. Những phát hiện này chỉ ra những thay đổi trong cỗ máy tổng hợp protein trong AD liên quan đến nhân dậu, nhân và ribosome trong hồi hải mã, một số trong số đó bắt đầu từ các giai đoạn đầu (I–II) trước khi mất neuron. Những thay đổi này có thể dẫn đến sự giảm số lượng nhánh dendrite và giảm số lượng synapse ở neuron CA1 và DG, gây ra teo hồi hải mã.

Vai trò của các quá trình viêm của tế bào đĩa trong bệnh Alzheimer đã được nêu bật bởi các nghiên cứu dịch tễ học gần đây xác lập chấn thương đầu là một yếu tố rủi ro quan trọng, và việc sử dụng các tác nhân chống viêm là một yếu tố cải thiện quan trọng, trong bệnh này. Bài tổng quan này đang tiến xa giả thuyết rằng sự kích hoạt mãn tính của các quá trình viêm tế bào đĩa, phát sinh từ các tổn thương di truyền hoặc môi trường đến tế bào thần kinh và đi kèm với sự phân giải mãn tính của các cytokine và protein khác do tế bào đĩa mang lại, kích hoạt một chu trình cytokine của các sự kiện tế bào và phân tử với những hậu quả thoái hóa thần kinh. Trong chu trình này, interleukin-1 là tác nhân khởi đầu và điều phối chính. Interleukin-1 thúc đẩy tổng hợp và xử lý protein tiền thân β-amyloid của tế bào thần kinh, do đó tạo điều kiện cho sự lắng đọng liên tục của β-amyloid, và kích hoạt tế bào đĩa đồng thời thúc đẩy sự tổng hợp và giải phóng một số phân tử viêm và hoạt động thần kinh. Một trong số này, S100β, là một cytokine thúc đẩy sự phát triển của neurite, gây căng thẳng cho tế bào thần kinh thông qua các hành động dinh dưỡng và thúc đẩy sự rối loạn chức năng và chết tế bào thần kinh bằng cách làm tăng nồng độ canxi tự do trong tế bào thần kinh. Tổn thương tế bào thần kinh phát sinh từ các tổn thương tế bào thần kinh do cytokine này có thể kích hoạt viêm màng não với sự biểu hiện quá mức của interleukin-1, do đó sản xuất sự khuếch đại và tự duy trì chu trình cytokine này. Sự khuếch đại phản hồi bổ sung được cung cấp thông qua các yếu tố khác của chu trình. Sự phát triển mãn tính của chu trình cytokine này đại diện cho một cơ chế khả thi cho sự tiến triển của các thay đổi thoái hóa thần kinh dẫn đến bệnh Alzheimer.

Amyloid‐β (Aβ) là thành phần chính của các mảng amyloid không hòa tan tích tụ trong não của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer (AD). Có giả thuyết rằng P‐glycoprotein MDR1 (ABCB1, P‐gp) đóng một vai trò quan trọng trong việc loại bỏ Aβ ra khỏi não. Trong nghiên cứu hiện tại, các tế bào LLC chuyển gen MDR1 phát triển trong một lớp tế bào phân cực đã được sử dụng để mô tả tương tác của Aβ1‐40/1‐42 với P‐gp. Trong hệ thống này, quá trình vận chuyển do P‐gp điều hòa có thể được theo dõi bằng cách thải ra thuốc nhuộm huỳnh quang rhodamine‐123 hoặc Aβ từ tế bào vào không gian ngoại bào đỉnh. Aβ làm giảm đáng kể sự thải Aβ1‐40 và Aβ1‐42 vào buồng đỉnh, điều này có thể được chứng minh bằng cả ELISA và các peptide được gắn huỳnh quang (FITC). Quá trình vận chuyển này bị ức chế bởi một chất điều hòa P‐gp. Hơn nữa, quá trình vận chuyển phụ thuộc ATP và do P‐gp điều hòa của các peptide có gắn huỳnh quang có thể được chứng minh trong các túi màng tách rời, phía trong ra ngoài. Dữ liệu của chúng tôi hỗ trợ quan điểm rằng P‐gp rất quan trọng cho việc làm sạch Aβ ra khỏi não, và do đó có thể đại diện cho một protein mục tiêu cho việc phòng ngừa và/hoặc điều trị các rối loạn thoái hóa thần kinh như AD.

cIMPACT‐NOW (Liên minh để Cung cấp Thông tin về các Phương pháp Phân loại và Thực tiễn cho Khối u Hệ thần kinh Trung ương) được thành lập nhằm đánh giá và đưa ra các khuyến nghị thực tiễn về những tiến bộ gần đây trong lĩnh vực phân loại khối u hệ thần kinh trung ương, đặc biệt trong bối cảnh các hiểu biết phân tử về những khối u này đang phát triển nhanh chóng. Đối với Vòng 2 của các cuộc thảo luận, Ủy ban làm việc 3 của cIMPACT‐NOW đã được tái cấu trúc và triệu tập tại Utrecht, Hà Lan, cho một cuộc họp nhằm xem xét các loại khối u CNS mới có thể xuất hiện trước bất kỳ cuộc họp nào của Tổ chức Y tế Thế giới về phân loại khối u CNS trong tương lai. Trong các hoạt động chuẩn bị cho cuộc họp và trong cuộc họp thực tế, một danh sách các thực thể khả thi đã được tập hợp và từng loại cũng như từng phân loại đã được tranh luận. Ủy ban làm việc 3 khuyến nghị rằng một số lượng đáng kể các loại và phân loại mới được công nhận nên được xem xét để đưa vào các phân loại khối u hệ thần kinh trung ương trong tương lai. Ngoài ra, nhóm cũng đã thông qua một số nguyên tắc liên quan đến các danh mục phân loại, cách tiếp cận phân loại, hệ thống tên gọi và phân cấp mà nhóm hy vọng sẽ giúp định hướng cho việc phân loại các khối u hệ thần kinh trung ương trong tương lai.

Việc chặn các thụ thể của chất dẫn truyền thần kinh kích thích glutamate đã cải thiện các triệu chứng lâm sàng về thần kinh trong các mô hình của bệnh lý viêm củng cầu hệ thần kinh trung ương là bệnh xơ cứng đa dạng (MS). Để điều tra xem độc tính của glutamate có thể đóng vai trò trong sinh bệnh học của MS hay không, chúng tôi đã khảo sát vị trí tế bào của glutamate cùng với các thụ thể, bộ vận chuyển và enzyme của nó. Biểu hiện của thụ thể glutamate (GluR) 1, một đơn vị thụ thể ionotropic AMPA có khả năng thấm Ca⁺⁺, đã được điều chỉnh tăng trong các tế bào oligodendrocyte tại các rìa tổn thương hoạt động của MS, trong khi mức độ của đơn vị GluR2 AMPA không thấm Ca⁺⁺ không tăng lên. Các tế bào astrocit phản ứng trong các mảng hoạt động thể hiện AMPA GluR3 và các thụ thể mGluR1, 2/3 và 5 cùng với bộ vận chuyển GLT-1, và một tiểu quần thể tế bào đã được nhuộm miễn dịch với kháng thể glutamate. Tế bào vi mô được kích hoạt và đại thực bào cho kết quả dương tính với GluR2, GluR4 và đơn vị thụ thể NMDA 1. Nhuộm miễn dịch thụ thể Kainate GluR5–7 cho thấy các tế bào nội mô và các trục khuyết tật. Các quần thể astrocit và đại thực bào thể hiện các enzyme chuyển hóa glutamate và không mong đợi, bộ vận chuyển EAAC1, có thể đóng vai trò trong việc hấp thụ glutamate ở các tổn thương. Như vậy, các tế bào astrocit phản ứng trong các tổn thương mô trắng của MS được trang bị cho vai trò bảo vệ trong việc cô lập và chuyển hóa glutamate ngoại bào. Tuy nhiên, chúng có thể không duy trì được mức độ glutamate đủ thấp để bảo vệ các tế bào oligodendrocyte đã trở nên dễ bị tổn thương do tác động độc tính kích thích bởi vì sự điều chỉnh tăng của GluR1.

Một trong những đặc điểm đáng chú ý nhất của tế bào thần kinh đệm sao (astrocytes) là phản ứng mạnh mẽ của chúng trước những chấn thương thần kinh khác nhau, một đặc điểm được bảo tồn tốt ở nhiều loài khác nhau. Phản ứng của tế bào đệm sao xảy ra nhanh chóng và có thể được phát hiện trong vòng một giờ sau khi có chấn thương cơ học tại chỗ (Mucke et al., 1991). Sự tăng sinh đáng chú ý của tế bào đệm sao phản ứng được quan sát thấy trong chứng mất trí do AIDS; một loạt các bệnh nhiễm virus khác; các bệnh não dạng bọt liên quan đến prion; các bệnh viêm dẫn đến mất myelin; chấn thương não cấp tính; và các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer. Sự nổi bật của phản ứng tế bào đệm sao trong các bệnh khác nhau, tốc độ của phản ứng tế bào đệm sao và sự bảo tồn tiến hóa của phản ứng astroglial cho thấy rằng các tế bào đệm sao phản ứng thực hiện những chức năng quan trọng của hệ thần kinh trung ương (CNS). Tuy nhiên, vai trò chính xác của các tế bào đệm sao phản ứng trong CNS bị tổn thương vẫn chưa được làm rõ. Chương này tổng hợp các mô hình thực nghiệm khác nhau và các bệnh biểu hiện sự tăng sinh tế bào đệm sao và gia tăng protein axit fibrillary thần kinh đệm (GFAP). Những nghiên cứu in vitro gần đây nhằm ức chế tổng hợp GFAP cũng được trình bày.

Viêm não tự miễn mẫu thí nghiệm (EAE) là một bệnh tự miễn gây mất myelin thường được sử dụng để mô hình hóa các cơ chế bệnh sinh liên quan đến bệnh đa xơ cứng (MS). Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã khảo sát tác động của việc tiêm chủng với glycoprotein oligodendrocyte myelin MOG_35–55 lên sự biểu hiện của các phân tử trong hệ miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt là thụ thể toll‐like 2 (TLR2) và CD14. Sự biểu hiện của mRNA mã hóa TLR2 tăng lên ở não thất, màng não và trong vài tế bào đơn lẻ ở thực tổ chức thần kinh trung ương (CNS) từ 4 đến 8 ngày sau khi tiêm chủng với MOG. Vào ngày thứ 10, tín hiệu này lan rộng khắp màng não, một vài vùng quanh mạch máu và trên những nhóm tế bào thực tổ chức riêng lẻ. Ba tuần sau khi điều trị MOG, thời điểm mà các động vật cho thấy triệu chứng lâm sàng nặng nề, sự biểu hiện mạnh mẽ cả của transcripts TLR2 và CD14 xuất hiện ở các cấu trúc liên kết rào cản, cũng như các yếu tố thực tổ chức của tủy sống, và trong nhiều vùng của não bao gồm, hành não, tiểu não và vỏ não. Việc đánh dấu hai lần đã cung cấp bằng chứng về mặt giải phẫu cho thấy tế bào vi mô/macrophage dương tính với TLR2 ở não của chuột EAE. Các vùng thể hiện sự biểu hiện mãn tính của TLR2 và CD14 cũng liên quan đến sự gia tăng hoạt động NF‐_KB và sự kích hoạt phiên mã của các gen mã hóa nhiều phân tử proinflammatory. Dữ liệu hiện tại cung cấp bằng chứng rằng các thụ thể của các kiểu mô hình phân tử liên quan đến mầm bệnh được kích hoạt mạnh mẽ trong CNS của chuột EAE, càng củng cố thêm khái niệm rằng hệ miễn dịch bẩm sinh đóng vai trò quyết định trong bệnh tự miễn gây mất myelin này.