Brain Pathology

Physiological cell death (PCD), a process by which redundant or unsuccessful neurons are deleted by apoptosis (cell suicide) from the developing central nervous system, has been recognized as a natural phenomenon for many years. Whether environmental factors can interact with PCD mechanisms to increase the number of neurons undergoing PCD, thereby converting this natural phenomenon into a pathological process, is an interesting question for which new answers are just now becoming available. In a series of recent studies we have shown that 2 major classes of drugs (those that block NMDA glutamate receptors and those that promote GABAA receptor activation), when administered to immature rodents during the period of synaptogenesis, trigger widespread apoptotic neurodegeneration throughout the developing brain. In addition, we have found that ethanol, which has both NMDA antagonist and GABAmimetic properties, triggers a robust pattern of apoptotic neurodegeneration, thereby deleting large numbers of neurons from many different regions of the developing brain. These findings provide a more likely explanation than has heretofore been available for the reduced brain mass and lifelong neurobehavioral disturbances associated with the human fetal alcohol syndrome (FAS). The period of synaptogenesis, also known as the brain growth spurt period, occurs in different species at different times relative to birth. In rats and mice it is a postnatal event, but in humans it extends from the sixth month of gestation to several years after birth. Thus, there is a period in pre‐ and postnatal human development, lasting for several years, during which immature CNS neurons are prone to commit suicide if exposed to intoxicating concentrations of drugs with NMDA antagonist or GABAmimetic properties. These findings are important, not only because of their relevance to the FAS, but because there are many agents in the human environment, other than ethanol, that have NMDA antagonist or GABAmimetic properties. Such agents include drugs that may be abused by pregnant mothers (ethanol, phencyclidine [angel dust], ketamine [Special K], nitrous oxide [laughing gas], barbiturates, benzodiazepines), and many medicinals used in obstetric and pediatric neurology (anticonvulsants), and anesthesiology (all general anesthetics are either NMDA antagonists or GABAmimetics).

Since the discovery of the prion protein (PrP) gene more than a decade ago, transgenetic investigations on the PrP gene have shaped the field of prion biology in an unprecedented way. Many questions regarding the role of PrP in susceptibility of an organism exposed to prions have been elucidated. For example mice with a targeted disruption of the PrP gene have allowed the demonstration that an organism that lacks PrP^c is resistant to infection by prions. Reconstitution of these mice with mutant PrP genes allowed investigations on the structure‐activity relationship of the PrP gene with regard to scrapie susceptibility. Unexpectedly, transgenic mice expressing PrP with specific amino‐proximal truncations spontaneously develop a neurologic syndrome presenting with ataxia and cerebellar lesions. A distinct spontaneous neurologic phenotype was observed in mice with internal deletions in PrP. Using ectopic expression of PrP in PrP knockout mice has turned out to be a valuable approach towards the identification of host cells that are capable of replicating prions. Transgenic mice have also contributed to our understanding of the molecular basis of the species barrier for prions. Finally, the availability of PrP knockout mice and transgenic mice overexpressing PrP allows selective reconstitution experiments aimed at expressing PrP in neurografts or in specific populations of hemato‐ and lymphopoietic cells. Such studies have shed new light onto the mechanisms of prion spread and disease pathogenesis.

Triggering receptor expressed by myeloid cells 2 (TREM2), a member of the immunoglobulin superfamily, has anti‐inflammatory phagocytic function in myeloid cells. Several studies have shown that TREM2 gene variant rs75932628‐T increased the risks for Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease, frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis. It has been suggested that the risks could be resulted from the loss of TREM2 function caused by the mutation. Indeed, new evidence showed that several mutations in the immunoglobulin‐like V‐region led to low cell surface expression of TREM2 and reduced phagocytic function. Because of the emerging importance in understanding TREM2 expression and functions in human neurodegenerative diseases, we conducted biochemical and morphological studies of TREM2 expression in human post‐mortem temporal cortical samples from AD and normal cases. Increased expression of TREM2 protein was found to significantly correlate with increases of phosphorylated‐tau and active caspase 3, a marker of apoptosis, and also loss of the presynaptic protein SNAP25. Strong intensities of TREM2 immunoreactivity were observed in the microglia associated with amyloid plaques and in neuritic pathology‐enriched areas. Based on the findings that TREM2 expression correlated with neurodegenerative markers, further investigation on whether there is abnormality of TREM2 functions in AD brains with nonmutated TREM2 is needed.

Các phát hiện quan trọng trong sinh học của các khối u hệ thần kinh đã đặt ra câu hỏi về cách thức dữ liệu không mô bệnh học, chẳng hạn như thông tin phân tử, có thể được đưa vào phân loại các khối u hệ thần kinh trung ương của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) lần tới. Để giải quyết câu hỏi này, một cuộc họp giữa các nhà giải phẫu bệnh thần kinh có chuyên môn về chẩn đoán phân tử đã được tổ chức tại Haarlem, Hà Lan, dưới sự bảo trợ của Hiệp hội Giải phẫu bệnh thần kinh Quốc tế (ISN). Trước cuộc họp, các thành viên tham gia đã thu thập ý kiến từ các đồng nghiệp lâm sàng trong các chuyên ngành u bướu thần kinh khác nhau. “Tài liệu trắng” hiện tại liệt kê các khuyến nghị của cuộc họp, tại đó đã đạt được một sự đồng thuận rằng việc tích hợp thông tin phân tử vào phân loại WHO lần tới nên tuân theo một bộ hướng dẫn “ISN-Haarlem” đã được cung cấp. Các khuyến nghị nổi bật bao gồm: (i) các thực thể chẩn đoán nên được định nghĩa một cách chặt chẽ nhất có thể để tối ưu hóa độ tái lặp giữa các quan sát viên, dự đoán lâm sàng-bệnh lý và lập kế hoạch điều trị; (ii) chẩn đoán nên được “xếp lớp” với phân loại mô học, cấp độ WHO và thông tin phân tử được liệt kê dưới một “chẩn đoán tích hợp”; (iii) cần thực hiện các xác định cho mỗi thực thể khối u về việc thông tin phân tử có cần thiết, được gợi ý hay không cần cho định nghĩa của nó; (iv) một số thực thể nhi khoa nên được tách biệt khỏi các đối tác trưởng thành của chúng; (v) ý kiến để định hướng quyết định về phân loại khối u nên được thu thập từ các chuyên gia trong các lĩnh vực bổ sung của u bướu thần kinh; và (vi) các hình thức thử nghiệm và báo cáo cụ thể cho từng thực thể nên được tuân thủ trong các báo cáo chẩn đoán. Hi vọng những hướng dẫn này sẽ tạo điều kiện cho việc cập nhật phân loại WHO lần thứ tư cho các khối u hệ thần kinh trung ương sắp tới.

Bài tổng quan này tóm tắt vai trò của các loài oxy và nitơ phản ứng trong việc mất myelin, chẳng hạn như trong các rối loạn mất myelin viêm như xơ cứng đa hình (multiple sclerosis) và hội chứng Guillain‐Barré. Nồng độ của các loài oxy và nitơ phản ứng (ví dụ: siêu oxit, oxit nitric và peroxynitrit) có thể tăng lên đáng kể trong các điều kiện như viêm, và điều này có thể làm cho các hàng rào phòng ngừa oxy hóa tự nhiên trong các tổn thương bị áp đảo. Sự căng thẳng oxy hóa và/hoặc nitrat này có thể gây tổn thương cho lipid, protein và axit nucleic của các tế bào và ti thể, có thể dẫn đến cái chết tế bào. Tế bào oligodendrocyte nhạy cảm hơn với căng thẳng oxy hóa và nitrat in vitro so với các tế bào astroycte và microglia, dường như do khả năng bảo vệ khỏi oxy hóa bị giảm và sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ gia tăng, bao gồm hàm lượng sắt cao. Do đó, căng thẳng oxy hóa và nitrat có thể dẫn đến in vivo cái chết chọn lọc của các tế bào oligodendrocyte, và do đó dẫn đến mất myelin. Các loài phản ứng cũng có thể làm hỏng áo myelin, thúc đẩy sự tấn công của các đại thực bào. Tổn thương có thể xảy ra trực tiếp thông qua sự peroxid hóa lipid, và gián tiếp thông qua việc kích hoạt các protease và phospholipase A₂. Bằng chứng cho sự hiện diện của stress oxy hóa và nitrat trong các tổn thương mất myelin viêm bao gồm sự tồn tại của cả peroxit lipid và protein, và nitrotyrosine (một dấu hiệu cho sự hình thành peroxynitrit). Suy giảm thần kinh kết quả từ bệnh tự miễn nhiễm mất myelin thí nghiệm thường đã được giảm thiểu.

Đột quỵ do thiếu máu là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật ở các quốc gia phát triển. Tuy nhiên, mặc dù đã có nhiều nỗ lực nghiên cứu và phát triển, chưa có liệu pháp cụ thể nào cho đột quỵ được áp dụng. Nhiều cơ chế để bảo vệ thần kinh đã được khám phá, bao gồm các kênh ion, axit amin kích thích và gốc oxy tự do, nhưng không có cơ chế nào mang lại hiệu quả điều trị tốt. Bài viết tổng hợp về "viêm và đột quỵ" tóm tắt những dữ liệu quan trọng hỗ trợ khả năng các tế bào và yếu tố trung gian viêm nhiễm là những yếu tố quan trọng góp phần và gây rối trong tổn thương não do thiếu máu. Cụ thể, vai trò của cytokine, tế bào nội mô và phân tử dính bạch cầu, nitric oxide và sản phẩm cyclooxygenase (COX-2) được thảo luận. Hơn nữa, vai trò tiềm năng của một số cytokine trong việc điều chỉnh sự nhạy cảm của não với thiếu máu cũng được xem xét. Dữ liệu cho thấy rằng các chiến lược điều trị mới có thể phát triển từ nghiên cứu chi tiết về một số yếu tố viêm nhiễm cụ thể có tác động theo mối quan hệ không gian và thời gian với các yếu tố gây độc thần kinh được công nhận truyền thống. Bản chất kép của một số yếu tố trung gian trong việc định hình lại tế bào não để kháng cự hoặc nhạy cảm với tổn thương cho thấy sự cân bằng tinh tế cần thiết trong các can thiệp dựa trên chiến lược chống viêm.

Kháng thể chống lại α‐synuclein (AS) hiện nay cung cấp một phương pháp nhạy cảm và đặc hiệu để phát hiện thân Lewy (LB) và việc sử dụng chúng sẽ cho phép xác định chính xác hơn sự phổ biến của LB trong bệnh Alzheimer (AD). Các nghiên cứu sử dụng miễn dịch nhuộm AS (IHC) đã phát hiện LB trong hạch hạnh nhân của hơn 60% trường hợp AD gia đình khởi phát sớm và trong 50% bệnh nhân hội chứng Down mắc AD. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào báo cáo việc sử dụng IHC AS để phát hiện LB trong một nhóm lớn các trường hợp AD bệnh lý nguyên phát. Nghiên cứu này đã kiểm tra 145 trường hợp AD bệnh lý nguyên phát được chẩn đoán theo tiêu chuẩn CERAD từ 1995–1999 để tìm sự hiện diện của LB bằng cách sử dụng IHC AS. IHC AS đã phát hiện LB ở 88/145 (60.7%) trường hợp AD bệnh lý nguyên phát. Tương tự, LB được tìm thấy ở 56.8% trong số 95 trường hợp đáp ứng các tiêu chuẩn NIA‐RI nghiêm ngặt hơn để chẩn đoán AD (giai đoạn Braak 5–6). Trong tất cả các trường hợp có LB, hạch hạnh nhân đều bị ảnh hưởng và LB luôn là khu vực đông nhất, tuy nhiên, trong một số trường hợp, LB trong chất đen hiếm gặp hoặc không có. Tóm lại, nghiên cứu này cho thấy rằng IHC AS phát hiện LB ở phần lớn các trường hợp AD bệnh lý nguyên phát và rằng hạch hạnh nhân là vùng bị ảnh hưởng phổ biến nhất.

Thiểu năng não kích hoạt một chuỗi các sự kiện chuyển hóa phức tạp, một số liên quan đến việc tạo ra các gốc tự do nitơ và oxy. Những gốc tự do này và các loài hóa chất phản ứng liên quan trung gian hóa hầu hết các tổn thương xảy ra sau thiểu năng não tạm thời, và trong vùng penumbral của các ổ nhồi máu do thiểu năng não vĩnh viễn gây ra. Oxit nitric, một gốc tự do tan trong nước và lipid, được tạo ra bởi hoạt động của các synthase oxit nitric. Thiểu năng làm tăng đột biến hoạt động của synthase oxit nitric 1 (NOS 1) ở các tế bào thần kinh và, có thể, các tế bào glia, tăng hoạt động của NOS 3 trong nội mô mạch máu, và sau đó là sự gia tăng hoạt động của NOS 2 trong một loạt các tế bào bao gồm bạch cầu trung tính xâm nhập và đại thực bào, vi đầu thần kinh và tế bào sao được kích hoạt. Các tác động của thiểu năng đối với hoạt động của NOS 1, một enzyme phụ thuộc vào Ca²⁺, được cho là thứ yếu đối với việc đảo ngược tái hấp thu glutamate tại các khớp thần kinh, kích hoạt các thụ thể NMDA, và dẫn đến sự gia tăng nồng độ Ca²⁺ bên trong tế bào. Việc điều hòa tăng cường hoạt động của NOS 2 được trung gian hóa bởi các tác nhân điều chỉnh phiên mã. Trong bối cảnh thiểu năng não, hoạt động của NOS 1 và NOS 2 nói chung là có hại, và việc ức chế hoặc inactivate chúng có tác dụng bảo vệ thần kinh. Tuy nhiên, việc sản xuất oxit nitric trong mạch máu bởi NOS 3, cũng như NOS 1, là phụ thuộc vào Ca²⁺, gây giãn mạch và cải thiện lưu thông máu trong vùng penumbral của các ổ nhồi máu não. Ngoài việc gây ra sự tổng hợp oxit nitric, thiểu năng não dẫn đến việc tạo ra siêu oxit, thông qua hoạt động của các synthase oxit nitric, xanthine oxidase, rò rỉ từ chuỗi vận chuyển điện tử của ti thể và các cơ chế khác. Oxit nitric và siêu oxit đều rất phản ứng nhưng cũng có thể kết hợp lại để tạo thành một ion rất độc, peroxynitrit. Độc tính của các gốc tự do và peroxynitrit là do sự sửa đổi của chúng đối với các đại phân tử, đặc biệt là DNA, và từ sự kích thích các con đường apoptotic và hoại tử kết quả. Hình thức chết tế bào chiếm ưu thế có thể phụ thuộc vào độ nghiêm trọng và bản chất chính xác của tổn thương do thiểu năng. Các nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh vai trò của peroxynitrit trong việc gây ra sự đứt gãy đơn chuỗi trong DNA, điều này kích hoạt protein sửa chữa DNA poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). Điều này xúc tác cho sự cắt và do đó tiêu thụ NAD⁺, nguồn năng lượng cho nhiều quá trình tế bào quan trọng. Việc kích hoạt quá mức của PARP, dẫn đến sự cạn kiệt NAD⁺, đã được chỉ ra là có đóng góp lớn vào tổn thương não sau thiểu năng não tạm thời ở động vật thí nghiệm. Sự tích lũy poly(ADP-ribose), sản phẩm cuối cùng của hoạt động PARP đã được chứng minh sau thiểu năng não ở người. Một số chiến lược điều trị đã được sử dụng để cố gắng ngăn ngừa tổn thương oxy hóa và những hậu quả của nó sau thiểu năng não ở người. Mặc dù một số thuốc được sử dụng trong các nghiên cứu sớm không hiệu quả hoặc có tác dụng phụ không thể chấp nhận được, nhưng các thử nghiệm khác với các loại thuốc chống oxy hóa đã chứng minh là rất khả quan. Những phát hiện trong các nghiên cứu động vật gần đây có khả năng dẫn đến một loạt các chiến lược dược lý tiếp theo để giới hạn tổn thương não trong bệnh nhân đột quỵ.

Bệnh đa xơ cứng (MS) truyền thống được xem là một bệnh viêm myelin, với đặc trưng là sự hình thành các mảng mất myelin tập trung trong chất trắng của hệ thần kinh trung ương. Trong bài tổng quan này, chúng tôi mô tả những chứng cứ gần đây cho thấy quang phổ bệnh lý của MS rộng hơn nhiều. Điều này bao gồm mất myelin ở vỏ não và các nhân xám sâu, cũng như tổn thương lan tỏa của chất trắng có vẻ bình thường. Các cơ chế chịu trách nhiệm cho sự hình thành các tổn thương tập trung ở những bệnh nhân khác nhau và ở các giai đoạn khác nhau của bệnh, cũng như những cơ chế liên quan đến sự khởi phát tổn thương não lan tỏa là phức tạp và đa dạng. Sự đa dạng này được phản ánh bởi các biểu hiện lâm sàng khác nhau của bệnh, chẳng hạn như MS tái phát hoặc tiến triển, và cũng giải thích ít nhất một phần mối quan hệ của MS với các bệnh viêm myelin khác.

Bệnh đa xơ cứng (MS) có đặc điểm là tổng hợp các miễn dịch globulin oligoclonal và sự hiện diện của sự mở rộng clonal của tế bào B trong hệ thần kinh trung ương (CNS). Vì mô lympho ngoại vị phát sinh tại các vị trí viêm mãn tính được cho là quan trọng trong việc duy trì các quá trình bệnh lý miễn dịch, chúng tôi đã điều tra xem liệu có thể xác định các cấu trúc giống như nang lympho trong CNS của bệnh nhân MS hay không. Các mẫu cắt não và tủy sống từ bệnh nhân MS sau khi mất đã được sàng lọc bằng phương pháp miễn dịch hóa mô học để phát hiện sự có mặt của tế bào B CD20⁺, tế bào T CD3⁺, tế bào plasma CD138⁺ và tế bào biểu mô dendritic CD21⁺, CD35⁺, và để xác định sự biểu hiện của các chemokine lympho (CXCL13, CCL21) và địa chỉ nút ngoại vi (PNAd). Các cấu trúc giống như nang lympho chứa tế bào B, tế bào T và tế bào plasma, cùng với mạng lưới tế bào dendritic nang sản xuất CXCL13 đã được quan sát thấy trong màng não của 2 trong số 3 bệnh nhân mắc MS tiến triển thứ phát, nhưng không có ở bệnh nhân mắc MS tái phát và tiến triển nguyên phát. Chúng tôi cũng cho thấy rằng tế bào B đang tăng sinh có mặt trong các nang màng não, một phát hiện gợi ý về sự hình thành trung tâm mầm. Không có cấu trúc giống nang nào được phát hiện trong các tổn thương nhu mô. Sự hình thành các nang lympho ngoại vi trong màng não của bệnh nhân MS có thể đại diện cho một bước quan trọng trong việc duy trì tự miễn dịch dịch thể và trong sự trầm trọng của bệnh.