Căng Thẳng Oxy Hóa Trong Thiểu Nang Não

Brain Pathology - Tập 9 Số 1 - Trang 119-131 - 1999
Seth Love1
1Department of Neuropathology, Frenchay Hospital, Bristol BS16 1LE, UK

Tóm tắt

Thiểu năng não kích hoạt một chuỗi các sự kiện chuyển hóa phức tạp, một số liên quan đến việc tạo ra các gốc tự do nitơ và oxy. Những gốc tự do này và các loài hóa chất phản ứng liên quan trung gian hóa hầu hết các tổn thương xảy ra sau thiểu năng não tạm thời, và trong vùng penumbral của các ổ nhồi máu do thiểu năng não vĩnh viễn gây ra. Oxit nitric, một gốc tự do tan trong nước và lipid, được tạo ra bởi hoạt động của các synthase oxit nitric. Thiểu năng làm tăng đột biến hoạt động của synthase oxit nitric 1 (NOS 1) ở các tế bào thần kinh và, có thể, các tế bào glia, tăng hoạt động của NOS 3 trong nội mô mạch máu, và sau đó là sự gia tăng hoạt động của NOS 2 trong một loạt các tế bào bao gồm bạch cầu trung tính xâm nhập và đại thực bào, vi đầu thần kinh và tế bào sao được kích hoạt. Các tác động của thiểu năng đối với hoạt động của NOS 1, một enzyme phụ thuộc vào Ca2+, được cho là thứ yếu đối với việc đảo ngược tái hấp thu glutamate tại các khớp thần kinh, kích hoạt các thụ thể NMDA, và dẫn đến sự gia tăng nồng độ Ca2+ bên trong tế bào. Việc điều hòa tăng cường hoạt động của NOS 2 được trung gian hóa bởi các tác nhân điều chỉnh phiên mã. Trong bối cảnh thiểu năng não, hoạt động của NOS 1 và NOS 2 nói chung là có hại, và việc ức chế hoặc inactivate chúng có tác dụng bảo vệ thần kinh. Tuy nhiên, việc sản xuất oxit nitric trong mạch máu bởi NOS 3, cũng như NOS 1, là phụ thuộc vào Ca2+, gây giãn mạch và cải thiện lưu thông máu trong vùng penumbral của các ổ nhồi máu não. Ngoài việc gây ra sự tổng hợp oxit nitric, thiểu năng não dẫn đến việc tạo ra siêu oxit, thông qua hoạt động của các synthase oxit nitric, xanthine oxidase, rò rỉ từ chuỗi vận chuyển điện tử của ti thể và các cơ chế khác. Oxit nitric và siêu oxit đều rất phản ứng nhưng cũng có thể kết hợp lại để tạo thành một ion rất độc, peroxynitrit. Độc tính của các gốc tự do và peroxynitrit là do sự sửa đổi của chúng đối với các đại phân tử, đặc biệt là DNA, và từ sự kích thích các con đường apoptotic và hoại tử kết quả. Hình thức chết tế bào chiếm ưu thế có thể phụ thuộc vào độ nghiêm trọng và bản chất chính xác của tổn thương do thiểu năng. Các nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh vai trò của peroxynitrit trong việc gây ra sự đứt gãy đơn chuỗi trong DNA, điều này kích hoạt protein sửa chữa DNA poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). Điều này xúc tác cho sự cắt và do đó tiêu thụ NAD+, nguồn năng lượng cho nhiều quá trình tế bào quan trọng. Việc kích hoạt quá mức của PARP, dẫn đến sự cạn kiệt NAD+, đã được chỉ ra là có đóng góp lớn vào tổn thương não sau thiểu năng não tạm thời ở động vật thí nghiệm. Sự tích lũy poly(ADP-ribose), sản phẩm cuối cùng của hoạt động PARP đã được chứng minh sau thiểu năng não ở người. Một số chiến lược điều trị đã được sử dụng để cố gắng ngăn ngừa tổn thương oxy hóa và những hậu quả của nó sau thiểu năng não ở người. Mặc dù một số thuốc được sử dụng trong các nghiên cứu sớm không hiệu quả hoặc có tác dụng phụ không thể chấp nhận được, nhưng các thử nghiệm khác với các loại thuốc chống oxy hóa đã chứng minh là rất khả quan. Những phát hiện trong các nghiên cứu động vật gần đây có khả năng dẫn đến một loạt các chiến lược dược lý tiếp theo để giới hạn tổn thương não trong bệnh nhân đột quỵ.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1113/jphysiol.1994.sp020302

10.1074/jbc.271.25.15069

10.1161/01.CIR.92.10.2855

10.1038/335433a0

10.1097/00004647-199801000-00009

10.1152/ajpcell.1996.271.5.C1424

10.1016/S0006-8993(97)01407-8

10.1006/geno.1995.1086

10.1073/pnas.92.16.7162

10.1023/A:1006800322719

10.1097/00004647-199801000-00008

10.1046/j.1471-4159.1997.69010232.x

10.1523/JNEUROSCI.18-13-04914.1998

Chopp M, 1996, Apoptosis in focal cerebral ischemia, Ada Neurochir, 66, 21

10.1006/excr.1995.1397

10.1007/978-1-4757-9480-9_21

Dalkara T, 1994, The complex role of nitric oxide in the pathophysiology of focal cerebral ischemia, Brain Pathol, 1994, 49, 10.1111/j.1750-3639.1994.tb00810.x

10.1016/S0074-7742(08)60726-6

10.1177/107385849500100103

10.1523/JNEUROSCI.14-09-05147.1994

10.1073/pnas.94.14.7303

10.1016/S0027-5107(97)00009-2

10.1016/0167-4838(91)99007-F

10.1073/pnas.91.10.4214

10.1016/S0306-4522(96)00297-7

10.1097/00004647-199603000-00003

10.1523/JNEUROSCI.15-10-06377.1995

10.1139/o97-043

10.1074/jbc.271.32.19199

10.1038/34923

10.1016/0014-5793(94)01280-6

10.1073/pnas.94.7.3396

10.1038/nm1097-1089

10.1515/JPEM.1996.9.5.501

10.1042/bj2620575

Endres M, 1997, Ischemie brain injury is mediated by the activation of poly(ADP‐ribose)polymerase, J Cereb Blood Flow Metab, 17, 1143, 10.1097/00004647-199711000-00002

10.1097/00004647-199803000-00002

10.1093/nar/24.9.1625

10.1093/nar/24.21.4105

10.1016/0378-4274(93)90046-Z

10.1097/00004647-199803000-00006

10.1016/S0021-9258(18)47344-9

10.1016/S0190-9622(97)70260-3

Gale EA, 1996, Molecular mechanisms of β‐cell destruction in IDDM: the role of nicotinamide, Hormone Res, 1, 39

10.1146/annurev.ph.57.030195.003343

10.1146/annurev.ph.57.030195.003513

10.3171/jns.1997.86.3.0467

10.1097/00004647-199607000-00010

10.1073/pnas.94.5.2007

10.1042/bj2460325

Hibbs JB, 1987, L‐arginine is required for expression of the activated macrophage effector mechanism causing selective inhibition in target cells, J Immunol, 138, 550, 10.4049/jimmunol.138.2.550

10.1016/0005-2728(94)90220-8

10.1016/S0190-9622(97)70336-0

10.1111/j.1750-3639.1994.tb00808.x

10.1007/BF00217517

10.1038/377239a0

10.1097/00004647-199609000-00023

10.1126/science.7522345

10.1016/S0166-2236(96)10074-6

Ladecola C, 1997, Delayed reduction of ischemie brain injury and neurological deficits in mice lacking the inducible nitric oxide synthase gene, J Neurosci, 17, 9157, 10.1523/JNEUROSCI.17-23-09157.1997

Ladecola C, 1995, Inhibition of inducible nitric oxide synthase ameliorates cerebral ischemie damage, Am J Physiol, 268, R286

10.1016/0014-5793(95)00873-8

10.1016/0304-3940(96)12669-0

10.1016/S0960-9822(98)70032-6

10.1007/BF02252945

10.3171/jns.1996.84.2.0221

10.1016/0304-3940(96)12446-0

10.1042/bj2980249

10.1002/(SICI)1098-1136(199602)16:2<165::AID-GLIA8>3.0.CO;2-2

10.1016/0098-2997(94)90023-X

10.1006/bbrc.1996.0263

Lam TT, 1997, The effect of 3‐aminobenzamide, an inhibitor of poly‐ADP‐ribose polymerase, on ischemia/reperfusion damage in rat retina. Res, Comm Molec Pathol Pharmacol, 95, 241

10.1007/BF01076101

10.1139/o90-085

10.1038/371346a0

10.1212/WNL.49.5_Suppl_4.S66

10.1006/bbrc.1997.6491

Leist M, 1997, Caspase‐mediated apoptosis in neuronal excitotoxicity triggered by nitric oxide, Molec Wed, 3, 750

10.1038/jcbfm.1995.49

10.1161/01.STR.26.7.1252

Liu PK, 1996, Damage, repair, and mutagenesis in nuclear genes after mouse forebrain ischemia‐reperfusion, J Neurosci, 16, 6795, 10.1523/JNEUROSCI.16-21-06795.1996

10.1016/0165-1110(95)90004-7

10.1161/01.STR.29.4.830

10.1161/01.STR.27.8.1381

Love S, 1998, DNA fragmentation and repair in ischaemic brain injury in man, Neuropathol Appl Neurobiol, 24, 134

LoveS BarberR WilcockGK(1998)Apoptosis and expression of DNA repair proteins in ischaemic brain injury in man.NeuroReportQ:955–959.

LoveS BarberR WilcockGK(In press) Neuronal accumulation of poly(ADP‐ribose) after brain ischaemia.Neuropathol Appl Neurobiol.

10.1016/0014-5793(92)80697-F

10.1002/(SICI)1097-4547(19970515)48:4<372::AID-JNR9>3.0.CO;2-8

Moncada S, 1991, Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology, Pharmacol Rev, 43, 109

10.1111/j.1750-3639.1994.tb00809.x

10.1161/01.STR.26.3.503

10.1073/pnas.85.22.8737

10.1097/00001756-199507310-00019

10.1007/BF01209751

10.1126/science.1329206

10.1523/JNEUROSCI.18-10-03659.1998

10.1016/S0021-9258(17)36703-0

10.1073/pnas.89.7.3030

10.1097/00004647-199803000-00003

10.1038/376037a0

Nicotera P, 1997, Neuronal necrosis and apoptosis: two distinct events induced by exposure to glutamate or oxidative stress, Adv Neurol, 72, 95

10.1007/978-1-4899-2638-8_74

10.1006/excr.1994.1156

Obrenovitch TP, 1995, Extracellular neurotransmitter changes in cerebral ischaemia, Cerebrovasc Brain Metab Rev, 7, 1

10.1021/bi9727390

10.1038/327524a0

10.1161/01.STR.27.2.327

10.1111/j.1365-2230.1995.tb01317.x

10.1203/00006450-199309000-00025

10.2337/diacare.19.12.1357

10.1530/eje.0.1370234

10.1007/s001250050362

10.1006/abbi.1994.1013

10.1073/pnas.87.13.5193

10.1006/geno.1994.1068

10.1006/excr.1997.3536

10.1080/095530098142428

10.1097/00006123-199802000-00038

10.1006/abbi.1995.1493

10.1006/bbrc.1995.1759

10.1161/01.STR.28.6.1283

10.1038/356356a0

10.1016/0092-8674(94)90267-4

10.1016/0165-6147(93)90107-U

10.1016/0300-9084(96)88140-5

10.1085/jgp.95.5.837

10.1038/jcbfm.1992.107

10.1021/bi953010z

10.1016/1357-2725(95)00026-L

10.1016/0014-5793(95)01117-W

SpencerJP WongJ JennerA AruomaOI CrossCE HalliwellB(1996)Base modification and strand breakage in isolated calf thymus DNA and in DNA from human skin epidermal keratinocytes exposed to peroxynitrite or 3‐morpholinosydnonimine.Chem Res ToxicolQ:1152–1158.

10.1006/niox.1997.0143

Szabó C, 1996, DNA strand breakage, activation of poly (ADP‐ribose) synthetase, and cellular energy depletion are involved in the cytotoxicity of macrophages and smooth muscle cells exposed to peroxynitrite, Proc Natl Acad Sci USA, 93, 1753, 10.1073/pnas.93.5.1753

10.1016/0166-2236(94)90040-X

10.1242/jeb.200.2.401

10.1097/00004647-199711000-00001

Tanaka Y, 1995, Inhibition and down‐regulation of poly(ADP‐ribose) polymerase results in a marked resistance of HL‐60 cells to various apoptosis‐inducers, Cell Molec, 41, 771

10.1074/jbc.272.12.7617

10.1161/01.STR.28.11.2252

10.1101/gad.9.5.509

10.1101/gad.11.18.2347

10.2307/3579534

10.1126/science.1948068

WisdenW SeeburgP.(1993).Mammalian ionotropic glutamate receptors.Current Opinion NeurobiolZ:291–298.

10.1159/000133562

10.1161/01.STR.29.1.12

10.1074/jbc.271.15.9129

10.1038/jcbfm.1994.123

10.1002/mrm.1910370204

10.1161/01.STR.27.2.317

10.1016/0006-8993(94)91574-1

10.1161/01.STR.24.12.2016

Thông tin
Thông tin xuất bản

Brain Pathology

Tập 9 Số 1

119-131

Thông tin tác giả