Căng Thẳng Oxy Hóa Trong Thiểu Nang Não
Tóm tắt
Thiểu năng não kích hoạt một chuỗi các sự kiện chuyển hóa phức tạp, một số liên quan đến việc tạo ra các gốc tự do nitơ và oxy. Những gốc tự do này và các loài hóa chất phản ứng liên quan trung gian hóa hầu hết các tổn thương xảy ra sau thiểu năng não tạm thời, và trong vùng penumbral của các ổ nhồi máu do thiểu năng não vĩnh viễn gây ra. Oxit nitric, một gốc tự do tan trong nước và lipid, được tạo ra bởi hoạt động của các synthase oxit nitric. Thiểu năng làm tăng đột biến hoạt động của synthase oxit nitric 1 (NOS 1) ở các tế bào thần kinh và, có thể, các tế bào glia, tăng hoạt động của NOS 3 trong nội mô mạch máu, và sau đó là sự gia tăng hoạt động của NOS 2 trong một loạt các tế bào bao gồm bạch cầu trung tính xâm nhập và đại thực bào, vi đầu thần kinh và tế bào sao được kích hoạt. Các tác động của thiểu năng đối với hoạt động của NOS 1, một enzyme phụ thuộc vào Ca2+, được cho là thứ yếu đối với việc đảo ngược tái hấp thu glutamate tại các khớp thần kinh, kích hoạt các thụ thể NMDA, và dẫn đến sự gia tăng nồng độ Ca2+ bên trong tế bào. Việc điều hòa tăng cường hoạt động của NOS 2 được trung gian hóa bởi các tác nhân điều chỉnh phiên mã. Trong bối cảnh thiểu năng não, hoạt động của NOS 1 và NOS 2 nói chung là có hại, và việc ức chế hoặc inactivate chúng có tác dụng bảo vệ thần kinh. Tuy nhiên, việc sản xuất oxit nitric trong mạch máu bởi NOS 3, cũng như NOS 1, là phụ thuộc vào Ca2+, gây giãn mạch và cải thiện lưu thông máu trong vùng penumbral của các ổ nhồi máu não. Ngoài việc gây ra sự tổng hợp oxit nitric, thiểu năng não dẫn đến việc tạo ra siêu oxit, thông qua hoạt động của các synthase oxit nitric, xanthine oxidase, rò rỉ từ chuỗi vận chuyển điện tử của ti thể và các cơ chế khác. Oxit nitric và siêu oxit đều rất phản ứng nhưng cũng có thể kết hợp lại để tạo thành một ion rất độc, peroxynitrit. Độc tính của các gốc tự do và peroxynitrit là do sự sửa đổi của chúng đối với các đại phân tử, đặc biệt là DNA, và từ sự kích thích các con đường apoptotic và hoại tử kết quả. Hình thức chết tế bào chiếm ưu thế có thể phụ thuộc vào độ nghiêm trọng và bản chất chính xác của tổn thương do thiểu năng. Các nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh vai trò của peroxynitrit trong việc gây ra sự đứt gãy đơn chuỗi trong DNA, điều này kích hoạt protein sửa chữa DNA poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). Điều này xúc tác cho sự cắt và do đó tiêu thụ NAD+, nguồn năng lượng cho nhiều quá trình tế bào quan trọng. Việc kích hoạt quá mức của PARP, dẫn đến sự cạn kiệt NAD+, đã được chỉ ra là có đóng góp lớn vào tổn thương não sau thiểu năng não tạm thời ở động vật thí nghiệm. Sự tích lũy poly(ADP-ribose), sản phẩm cuối cùng của hoạt động PARP đã được chứng minh sau thiểu năng não ở người. Một số chiến lược điều trị đã được sử dụng để cố gắng ngăn ngừa tổn thương oxy hóa và những hậu quả của nó sau thiểu năng não ở người. Mặc dù một số thuốc được sử dụng trong các nghiên cứu sớm không hiệu quả hoặc có tác dụng phụ không thể chấp nhận được, nhưng các thử nghiệm khác với các loại thuốc chống oxy hóa đã chứng minh là rất khả quan. Những phát hiện trong các nghiên cứu động vật gần đây có khả năng dẫn đến một loạt các chiến lược dược lý tiếp theo để giới hạn tổn thương não trong bệnh nhân đột quỵ.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Chopp M, 1996, Apoptosis in focal cerebral ischemia, Ada Neurochir, 66, 21
Dalkara T, 1994, The complex role of nitric oxide in the pathophysiology of focal cerebral ischemia, Brain Pathol, 1994, 49, 10.1111/j.1750-3639.1994.tb00810.x
Endres M, 1997, Ischemie brain injury is mediated by the activation of poly(ADP‐ribose)polymerase, J Cereb Blood Flow Metab, 17, 1143, 10.1097/00004647-199711000-00002
Gale EA, 1996, Molecular mechanisms of β‐cell destruction in IDDM: the role of nicotinamide, Hormone Res, 1, 39
Hibbs JB, 1987, L‐arginine is required for expression of the activated macrophage effector mechanism causing selective inhibition in target cells, J Immunol, 138, 550, 10.4049/jimmunol.138.2.550
Ladecola C, 1997, Delayed reduction of ischemie brain injury and neurological deficits in mice lacking the inducible nitric oxide synthase gene, J Neurosci, 17, 9157, 10.1523/JNEUROSCI.17-23-09157.1997
Ladecola C, 1995, Inhibition of inducible nitric oxide synthase ameliorates cerebral ischemie damage, Am J Physiol, 268, R286
Lam TT, 1997, The effect of 3‐aminobenzamide, an inhibitor of poly‐ADP‐ribose polymerase, on ischemia/reperfusion damage in rat retina. Res, Comm Molec Pathol Pharmacol, 95, 241
Leist M, 1997, Caspase‐mediated apoptosis in neuronal excitotoxicity triggered by nitric oxide, Molec Wed, 3, 750
Liu PK, 1996, Damage, repair, and mutagenesis in nuclear genes after mouse forebrain ischemia‐reperfusion, J Neurosci, 16, 6795, 10.1523/JNEUROSCI.16-21-06795.1996
Love S, 1998, DNA fragmentation and repair in ischaemic brain injury in man, Neuropathol Appl Neurobiol, 24, 134
LoveS BarberR WilcockGK(1998)Apoptosis and expression of DNA repair proteins in ischaemic brain injury in man.NeuroReportQ:955–959.
LoveS BarberR WilcockGK(In press) Neuronal accumulation of poly(ADP‐ribose) after brain ischaemia.Neuropathol Appl Neurobiol.
Moncada S, 1991, Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology, Pharmacol Rev, 43, 109
Nicotera P, 1997, Neuronal necrosis and apoptosis: two distinct events induced by exposure to glutamate or oxidative stress, Adv Neurol, 72, 95
Obrenovitch TP, 1995, Extracellular neurotransmitter changes in cerebral ischaemia, Cerebrovasc Brain Metab Rev, 7, 1
SpencerJP WongJ JennerA AruomaOI CrossCE HalliwellB(1996)Base modification and strand breakage in isolated calf thymus DNA and in DNA from human skin epidermal keratinocytes exposed to peroxynitrite or 3‐morpholinosydnonimine.Chem Res ToxicolQ:1152–1158.
Szabó C, 1996, DNA strand breakage, activation of poly (ADP‐ribose) synthetase, and cellular energy depletion are involved in the cytotoxicity of macrophages and smooth muscle cells exposed to peroxynitrite, Proc Natl Acad Sci USA, 93, 1753, 10.1073/pnas.93.5.1753
Tanaka Y, 1995, Inhibition and down‐regulation of poly(ADP‐ribose) polymerase results in a marked resistance of HL‐60 cells to various apoptosis‐inducers, Cell Molec, 41, 771
WisdenW SeeburgP.(1993).Mammalian ionotropic glutamate receptors.Current Opinion NeurobiolZ:291–298.