Vi rút cúm (influenza virus) là nhóm virus RNA sợi đơn phân đoạn thuộc họ Orthomyxoviridae gồm bốn type phân loại từ A đến D, trong đó các type gây bệnh đường hô hấp chủ yếu ở người mang lớp vỏ ngoài lipid chứa hai glycoprotein kháng nguyên then chốt là hemagglutinin và neuraminidase. Vi rút cúm có khả năng biến dị kháng nguyên liên tục, gây nên các đợt dịch cúm mùa thường niên và tiềm ẩn nguy cơ bùng phát các đại dịch hô hấp toàn cầu.
Phân loại và đặc điểm sinh học các type vi rút cúm
Họ Orthomyxoviridae bao gồm bốn chi vi rút cúm được định danh dựa trên sự khác biệt về kháng nguyên của nucleoprotein và protein khung ma trận:
- Vi rút cúm A (chi Alphainfluenzavirus): Là type nguy hiểm nhất, có phổ vật chủ rộng bao gồm các loài chim hoang dã, gia cầm, lợn, ngựa và con người. Cúm A sở hữu hệ gen gồm 8 phân đoạn RNA sợi đơn âm tính, phân loại thành nhiều phân nhóm dựa trên sự kết hợp giữa 18 phân nhóm hemagglutinin (H1–H18) và 11 phân nhóm neuraminidase (N1–N11). Đây là type duy nhất có khả năng gây ra các đại dịch lớn trên quy mô toàn cầu.
- Vi rút cúm B (chi Betainfluenzavirus): Hệ gen gồm 8 phân đoạn RNA sợi đơn âm tính, hầu như chỉ lây nhiễm ở người và hải cẩu. Cúm B không được phân chia thành các phân nhóm HA/NA như cúm A mà tiến hóa thành hai dòng di truyền riêng biệt là dòng B/Victoria và dòng B/Yamagata, gây bệnh dịch theo mùa cục bộ.
- Vi rút cúm C (chi Gammainfluenzavirus): Chỉ chứa 7 phân đoạn RNA và không có hai glycoprotein HA, NA riêng biệt. Thay vào đó, cúm C mang một glycoprotein bề mặt hợp nhất đa chức năng là HEF (Hemagglutinin-Esterase-Fusion). Vi rút lây nhiễm ở người, lợn và chó, thường chỉ gây nhiễm trùng đường hô hấp trên thể nhẹ không biến chứng.
- Vi rút cúm D (chi Deltainfluenzavirus): Cũng sở hữu 7 phân đoạn RNA và glycoprotein HEF tương tự cúm C. Ổ chứa tự nhiên chủ yếu của cúm D là trâu bò và lợn; cho đến nay chưa có bằng chứng vi rút cúm D gây bệnh ở người.
Bảng đối chiếu đặc tính vi sinh học giữa các type vi rút cúm:
| Đặc tính so sánh | Vi rút cúm A | Vi rút cúm B | Vi rút cúm C | Vi rút cúm D |
|---|---|---|---|---|
| Số phân đoạn RNA | 8 phân đoạn | 8 phân đoạn | 7 phân đoạn | 7 phân đoạn |
| Glycoprotein bề mặt | HA và NA riêng biệt | HA và NA riêng biệt | HEF đa chức năng | HEF đa chức năng |
| Ổ chứa tự nhiên chính | Chim nước, lợn, người | Người | Người, lợn, chó | Trâu bò, lợn |
| Biến đổi kháng nguyên (shift) | Có | Không | Không | Không |
| Tiềm năng đại dịch | Rất cao | Không | Không | Không |
Cấu trúc hạt virion và chu kỳ nhân lên tế bào
Theo nghiên cứu cấu trúc của Taubenberger và Morens (2008), hạt virion vi rút cúm có hình cầu hoặc hình sợi đa hình thái, đường kính trung bình khoảng 100 nm (dao động từ 80 đến 120 nm). Lớp vỏ ngoài là màng lipid kép bắt nguồn từ màng sinh chất của tế bào chủ trong quá trình nảy chồi. Cắm sâu trên lớp màng này là các gai glycoprotein:
- Hemagglutinin (HA): Chiếm phần lớn số gai bề mặt, đóng vai trò nhận diện và gắn kết đặc hiệu với thụ thể acid sialic trên bề mặt biểu mô hô hấp. Ở người, vi rút cúm ưu tiên liên kết với acid sialic liên kết alpha-2,6-galactose ở đường hô hấp trên; trong khi các chủng cúm gia cầm ưu tiên liên kết alpha-2,3-galactose phân bố sâu trong phế nang. Sau khi tế bào thực bào virion qua bọc nội bào (endosome), môi trường acid kích hoạt biến đổi cấu trúc HA giúp màng virus dung hợp với màng endosome để phóng thích bộ gen vào tế bào chất.
- Neuraminidase (NA): Là enzyme homotetramer có hoạt tính sialidase, cắt đứt các gốc acid sialic trên bề mặt tế bào chủ và trên chính các phân tử HA của virion mới, ngăn ngừa hiện tượng hạt virus tự tụ tập và cho phép giải phóng các hạt virus tự do đi xâm nhiễm tế bào lân cận.
- Kênh ion M2: Protein màng tạo kênh dẫn truyền ion proton (H+) vào bên trong virion khi ở trong endosome, làm suy yếu tương tác giữa vỏ khung M1 và phức hợp ribonucleoprotein (RNP), tạo điều kiện cho quá trình cởi vỏ (uncoating).
Bên trong lớp vỏ là protein khung ma trận M1 bao bọc phức hợp ribonucleoprotein (RNP). Mỗi phân đoạn RNA đều gắn kết chặt chẽ với nucleoprotein (NP) và một phức hợp enzyme polymerase gồm ba tiểu đơn vị: PB1 (tiểu đơn vị xúc tác tổng hợp chuỗi RNA), PB2 (tiểu đơn vị nhận diện và gắn mũ m7G của tiền mRNA tế bào chủ) và PA (tiểu đơn vị endonuclease thực hiện cắt mũ m7G trong cơ chế cap-snatching độc đáo).
Cơ chế biến dị kháng nguyên: Trôi kháng nguyên và chuyển đổi kháng nguyên
Tính chất biến đổi liên tục của vi rút cúm xuất phát từ hai cơ chế di truyền cơ bản:
- Trôi kháng nguyên (antigenic drift): Xảy ra ở cả cúm A và cúm B do enzyme RNA polymerase phụ thuộc RNA không có chức năng đọc sửa (proofreading), dẫn đến tỷ lệ đột biến điểm rất cao trong quá trình sao chép (ước tính tần suất đột biến cao). Các đột biến tích lũy dần trên các epitope kháng nguyên của HA và NA, giúp virus thoát khỏi miễn dịch dịch thể có sẵn trong quần thể, gây ra các đợt dịch cúm mùa tái diễn hàng năm và đòi hỏi phải cập nhật thành phần vắc xin định kỳ.
- Chuyển đổi kháng nguyên (antigenic shift): Là hiện tượng thay đổi đột ngột và toàn diện kháng nguyên bề mặt, chỉ xảy ra ở vi rút cúm A. Khi một vật chủ trung gian (đặc biệt là loài lợn mang cả hai loại thụ thể alpha-2,3 và alpha-2,6) bị đồng nhiễm cùng lúc bởi hai chủng cúm A khác nhau (ví dụ một chủng cúm người và một chủng cúm gia cầm), hiện tượng tái tổ hợp phân đoạn gen (reassortment) có thể xảy ra trong quá trình đóng gói hạt virus. Kết quả tạo ra một chủng vi rút mới hoàn toàn mang phân nhóm HA hoặc NA chưa từng lưu hành ở người, khiến toàn bộ nhân loại thiếu miễn dịch bảo vệ.
Các minh chứng lịch sử kinh điển của hiện tượng chuyển đổi kháng nguyên và tái tổ hợp phân đoạn gen bao gồm đại dịch cúm Tây Ban Nha 1918 (phân nhóm A/H1N1 theo Taubenberger và Morens, 2008), đại dịch cúm châu Á 1957 (A/H2N2), đại dịch cúm Hồng Kông 1968 (A/H3N2) và đại dịch cúm toàn cầu năm 2009 do chủng vi rút tái tổ hợp A/H1N1pdm09 gây ra theo thống kê dịch tễ của WHO (2023).
Cần phân biệt hiện tượng chuyển đổi kháng nguyên với sự lây nhiễm trực tiếp từ gia cầm sang người của các chủng cúm độc lực cao như A/H5N1 hay A/H7N9. Các trường hợp nhiễm cúm gia cầm ở người là hiện tượng vượt rào cản loài (zoonotic spillover) do tiếp xúc nồng độ virus đậm đặc, chưa phải là chủng tái tổ hợp thiết lập được khả năng lây truyền bền vững giữa người với người.
Đặc điểm lâm sàng và các nhóm nguy cơ cao
Thời gian ủ bệnh của vi rút cúm thường kéo dài từ 1 đến 4 ngày. Triệu chứng lâm sàng khởi phát đột ngột với sốt cao liên tục, ớn lạnh, đau mỏi toàn thân, đau đầu dữ dội, mệt mỏi suy nhược, kèm theo ho khan, đau rát họng và nghẹt mũi. Ở đa số người khỏe mạnh, bệnh tự giới hạn trong vòng khoảng một tuần.
Tuy nhiên, ở các nhóm đối tượng dễ tổn thương, nhiễm vi rút cúm có thể nhanh chóng tiến triển thành viêm phổi nguyên phát do virus, viêm phổi bội nhiễm vi khuẩn (thường do Streptococcus pneumoniae hoặc Staphylococcus aureus), hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS) và suy đa tạng. Theo khuyến cáo dịch tễ học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO, 2023), các nhóm có nguy cơ cao diễn tiến nghiêm trọng bao gồm:
- Người cao tuổi từ 65 tuổi trở lên;
- Trẻ nhỏ dưới 5 tuổi, đặc biệt là nhóm trẻ dưới 2 tuổi;
- Phụ nữ đang trong thai kỳ hoặc giai đoạn hậu sản 2 tuần;
- Người mắc các bệnh lý mạn tính nền (hen phế quản, COPD, bệnh tim mạch, đái tháo đường, suy thận mạn tính hoặc xơ gan);
- Người suy giảm miễn dịch do điều trị hóa chất ung thư, ghép tạng hoặc nhiễm HIV.
Chẩn đoán vi sinh học
Chẩn đoán xác định căn nguyên vi rút cúm dựa trên các kỹ thuật xét nghiệm trong phòng thí nghiệm:
- Xét nghiệm RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction): Là tiêu chuẩn vàng hiện nay với độ nhạy và độ đặc hiệu vượt trội. Kỹ thuật này không chỉ xác định sự hiện diện của RNA virus mà còn giúp định type, phân nhóm HA/NA và phát hiện các đột biến kháng thuốc.
- Xét nghiệm kháng nguyên nhanh (RIDT): Là các xét nghiệm miễn dịch sắc ký phát hiện nucleoprotein trong dịch tỵ hầu, cung cấp kết quả tại chỗ nhanh chóng trong vòng 15 phút theo hướng dẫn chuyên môn của CDC (2024). Tuy nhiên, độ nhạy của RIDT thấp hơn đáng kể so với RT-PCR, do đó kết quả xét nghiệm nhanh âm tính không loại trừ hoàn toàn khả năng nhiễm cúm khi bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng điển hình trong mùa dịch.
- Nuôi cấy phân lập virus: Sử dụng phôi trứng gà có phôi hoặc dòng tế bào MDCK (Madin-Darby Canine Kidney), chủ yếu phục vụ nghiên cứu dịch tễ học, giám sát kháng nguyên và giải trình tự gen.
Liệu pháp điều trị kháng vi rút theo cơ chế phân tử
Điều trị nhiễm vi rút cúm hiện đại kết hợp giữa chăm sóc hỗ trợ triệu chứng và sử dụng thuốc kháng virus tác động trúng đích phân tử:
- Thuốc ức chế Neuraminidase (NAIs): Bao gồm oseltamivir (dạng uống), zanamivir (dạng bột hít qua đường hô hấp) và peramivir (dạng truyền tĩnh mạch). Bằng cách gắn chọn lọc và khóa hoạt tính enzyme neuraminidase, thuốc ngăn không cho các virion thế hệ sau tách khỏi bề mặt tế bào chủ. Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội Bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA, Uyeki và cs., 2018), thuốc mang lại hiệu quả giảm biến chứng và rút ngắn thời gian bệnh cao nhất khi được khởi đầu trong vòng 48 giờ kể từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên.
- Thuốc ức chế endonuclease phụ thuộc mũ (CEN inhibitor): Đại diện tiêu biểu là baloxavir marboxil (uống liều đơn duy nhất). Khác biệt hoàn toàn với nhóm ức chế neuraminidase, baloxavir tác động trực tiếp lên tiểu đơn vị PA của enzyme polymerase, ức chế phản ứng cắt mũ m7G cần thiết để mồi phiên mã mRNA của virus. Thuốc giúp ức chế tải lượng virus rất nhanh chóng và thuận tiện trong tuân thủ điều trị.
- Nhóm ức chế kênh ion M2 (amantadine, rimantadine): Từng được sử dụng rộng rãi trong quá khứ nhưng hiện nay đã bị loại bỏ khỏi các hướng dẫn lâm sàng do hầu như toàn bộ các chủng vi rút cúm A lưu hành toàn cầu mang đột biến S31N gây kháng thuốc hoàn toàn, đồng thời thuốc không có tác dụng trên cúm B.
Chiến lược phòng ngừa và vắc xin cúm mùa
Tiêm phòng vắc xin cúm hàng năm là biện pháp phòng bệnh chủ động và hiệu quả nhất. Do hiện tượng trôi kháng nguyên xảy ra liên tục, Mạng lưới Giám sát và Ứng phó Cúm Toàn cầu (GISRS) của WHO tiến hành phân tích hàng nghìn mẫu bệnh phẩm hai lần mỗi năm để đưa ra khuyến cáo thành phần vắc xin phù hợp cho Bán cầu Bắc và Bán cầu Nam.
Về mặt lịch sử, vắc xin cúm thường được sản xuất ở dạng tứ giá (chứa 2 chủng cúm A gồm H1N1, H3N2 và 2 nhánh cúm B gồm Victoria và Yamagata). Tuy nhiên, dữ liệu giám sát dịch tễ học toàn cầu cho thấy nhánh vi rút cúm B/Yamagata đã không còn được phát hiện ngoài tự nhiên kể từ tháng 3/2020. Dựa trên bằng chứng này, từ tháng 9/2023, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA, 2024) đã chính thức khuyến nghị các nhà sản xuất loại bỏ nhánh Yamagata và chuyển dịch sang sử dụng vắc xin tam giá (trivalent) gồm A/H1N1, A/H3N2 và B/Victoria để tối ưu hóa tính an toàn và hiệu quả sinh miễn dịch.
Bên cạnh vắc xin truyền thống, các hướng nghiên cứu hiện đại đang tập trung phát triển vắc xin cúm phổ rộng (universal influenza vaccine) nhắm vào vùng thân (stalk) bảo tồn của glycoprotein hemagglutinin nhằm tạo ra kháng thể bảo vệ chéo lâu dài chống lại nhiều phân nhóm cúm A khác nhau mà không cần tái tiêm chủng mỗi mùa.
Dịch tễ học và giám sát cúm mùa tại Việt Nam
Tại Việt Nam, vi rút cúm mùa lưu hành quanh năm do đặc thù khí hậu nhiệt đới gió mùa, nhưng có xu hướng gia tăng vào giai đoạn thời tiết giao mùa (mùa đông - xuân tại miền Bắc và mùa mưa tại miền Nam). Theo nghiên cứu giám sát dịch tễ học quốc gia của Nguyen và cộng sự (2013) công bố trên tạp chí Vaccine, ba chủng lưu hành chủ yếu được ghi nhận là cúm A/H1N1, cúm A/H3N2 và cúm B.
Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị cúm mùa của Bộ Y tế, phác đồ điều trị ưu tiên chỉ định thuốc ức chế neuraminidase (oseltamivir) càng sớm càng tốt cho các trường hợp nhiễm cúm có biến chứng hoặc có yếu tố nguy cơ diễn tiến nặng mà không cần chờ đợi kết quả xét nghiệm khẳng định RT-PCR. Đồng thời, các chuyên gia y tế khuyến cáo chủ động tiêm vắc xin cúm mùa nhắc lại hàng năm cho trẻ nhỏ, người cao tuổi, người có bệnh nền và nhân viên y tế.