Thuốc kháng acetylcholine (anticholinergic drugs), hay còn gọi là thuốc kháng cholinergic, là nhóm dược chất có tác dụng ức chế cạnh tranh hoạt động dẫn truyền thần kinh của acetylcholine tại các thụ thể cholinergic trong hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh tự chủ. Trong thực hành y khoa hiện đại, nhóm thuốc này bao gồm nhiều phân lớp hoạt chất được chỉ định rộng rãi từ điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, hội chứng bàng quang tăng hoạt, co thắt đường tiêu hóa cho đến kiểm soát triệu chứng ngoại tháp trong tâm thần học. Bài viết này trình bày toàn diện cơ chế dược lý, phân loại thụ thể đích, các chỉ định lâm sàng chủ yếu, tác dụng không mong muốn cấp và mạn tính, đặc biệt là nguy cơ sa sút trí tuệ và các khuyến cáo an toàn dược lâm sàng trên người cao tuổi.
Cơ sở sinh lý học thần kinh và cơ chế tác dụng dược lý
Acetylcholine là chất dẫn truyền thần kinh giữ vai trò điều hòa nhiều chức năng sống còn trong cả hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên. Tại ngoại biên, acetylcholine là chất trung gian hóa học tại tất cả các hạch giao cảm và đối giao cảm, tại các tận cùng sợi sau hạch của hệ đối giao cảm chi phối cơ trơn, cơ tim, các tuyến ngoại tiết, tại các sợi giao cảm cholinergic chi phối tuyến mồ hôi, và tại tấm vận động bản thể của cơ vân. Tại hệ thần kinh trung ương, các mạng lưới cholinergic xuất phát từ phức hợp nhân đáy Meynert và cuống cầu não phân nhánh rộng khắp vỏ não và hồi hải mã, đóng vai trò sống còn trong việc duy trì trạng thái tỉnh táo, tập trung chú ý, quá trình học tập và củng cố trí nhớ dài hạn.
Các thụ thể tiếp nhận acetylcholine trong cơ thể được phân chia thành hai họ thụ thể chính có cấu trúc và cơ chế truyền tín hiệu hoàn toàn khác biệt:
- Thụ thể nicotinic: Là các kênh ion gắn phối tử gồm năm tiểu đơn vị protein màng, cho phép dòng ion natri và canxi tràn vào tế bào gây khử cực nhanh chóng màng sau tiếp hợp, hiện diện chủ yếu tại bản vận động cơ vân và các hạch thần kinh thực vật.
- Thụ thể muscarinic: Là các thụ thể bắt cặp protein G gồm bảy đoạn xoắn xuyên màng, hoạt động thông qua các hệ thống chất truyền tin thứ hai nội bào để điều hòa trương lực cơ trơn, hoạt động phân tiết và chức năng thần kinh cao cấp.
Phần lớn các thuốc kháng acetylcholine sử dụng phổ biến trong điều trị nội khoa là các chất đối vận cạnh tranh tại thụ thể muscarinic (thuốc kháng muscarinic). Khi phân tử thuốc gắn thuận nghịch vào vị trí gắn nội sinh của acetylcholine trên thụ thể, chúng ngăn chặn sự liên kết của acetylcholine, ức chế chuỗi truyền tín hiệu tế bào xuôi dòng và phong bế đáp ứng sinh lý của hệ thần kinh đối giao cảm.
Phân loại các phân nhóm thụ thể muscarinic
Theo bản phân loại chuẩn hóa của Liên minh Quốc tế về Dược lý học Cơ bản và Lâm sàng (Caulfield và Birdsall, 1998), các thụ thể muscarinic trong cơ thể sinh vật được phân thành 5 phân nhóm thụ thể riêng biệt từ M1 đến M5, được mã hóa bởi 5 gen độc lập với sự phân bố giải phẫu và chức năng sinh lý đặc thù:
| Phân nhóm thụ thể | Cơ chế truyền tín hiệu nội bào | Vị trí phân bố giải phẫu chính | Chức năng sinh lý và đáp ứng dược lý |
|---|---|---|---|
| Thụ thể M1 | Bắt cặp protein Gq, kích hoạt phospholipase C, tăng giải phóng canxi nội bào | Vỏ não, hồi hải mã, thể vân, hạch tự chủ, tế bào thành dạ dày | Điều hòa chức năng nhận thức, hình thành trí nhớ, kích thích bài tiết axit dịch vị |
| Thụ thể M2 | Bắt cặp protein Gi, ức chế adenylyl cyclase, mở kênh kali điều hòa | Cơ tim (nút xoang, nút nhĩ thất), tận cùng sợi thần kinh trước tiếp hợp | Làm chậm nhịp tim, giảm tốc độ dẫn truyền nhĩ thất, ức chế giải phóng acetylcholine tự điều hòa |
| Thụ thể M3 | Bắt cặp protein Gq, kích hoạt con đường IP3 và DAG, tăng canxi nội bào | Cơ trơn phế quản, cơ trơn bàng quang, cơ trơn tiêu hóa, các tuyến ngoại tiết, cơ co đồng tử | Co thắt phế quản, co cơ bóp bàng quang tống xuất nước tiểu, tăng nhu động ruột, kích thích tiết nước bọt và mồ hôi |
| Thụ thể M4 | Bắt cặp protein Gi, ức chế adenylyl cyclase, giảm nồng độ cAMP nội bào | Thể vân, nhân cầu nhạt và các vùng dưới vỏ não | Điều hòa vận động ngoại tháp, tương tác đối kháng với con đường dẫn truyền dopamine |
| Thụ thể M5 | Bắt cặp protein Gq, kích hoạt phospholipase C nội bào | Vùng chất đen, vùng trần bụng não giữa, nội mô mạch máu não | Điều hòa trương lực mạch máu não, điều hòa giải phóng dopamine trong hệ thống tưởng thưởng |
Các chỉ định lâm sàng chủ yếu
Dựa trên đặc tính dược động học và độ chọn lọc thụ thể, các thuốc kháng acetylcholine được chỉ định trong nhiều chuyên khoa y học lâm sàng:
Bệnh lý hô hấp (COPD và hen suyễn)
Các thuốc kháng muscarinic dạng hít tác dụng ngắn (như ipratropium - chất đối kháng không chọn lọc) và tác dụng kéo dài (như tiotropium - có tính chọn lọc động học trên M1 và M3) ngăn ngừa tác dụng co thắt phế quản của acetylcholine thông qua việc phong bế thụ thể M3 tại cơ trơn đường thở. Do được đưa trực tiếp vào đường thở bằng bình xịt định liều hoặc khí dung và có cấu trúc amoni bậc bốn ít hấp thu toàn thân qua niêm mạc, nhóm thuốc này mang lại hiệu quả giãn phế quản vượt trội với rất ít tác dụng phụ toàn thân.
Hội chứng bàng quang tăng hoạt (OAB)
Các thuốc kháng muscarinic đường uống như oxybutynin, tolterodine và solifenacin phong bế thụ thể M3 và M2 trên cơ chóp bàng quang, làm giảm các cơn co thắt bàng quang không tự chủ, tăng dung tích chứa của bàng quang và cải thiện rõ rệt các triệu chứng tiểu gấp, tiểu nhiều lần và són tiểu gấp.
Thần kinh học và tâm thần học
Các thuốc kháng cholinergic tác động trung ương thấm tốt qua hàng rào máu não như trihexyphenidyl và benztropine được sử dụng nhằm tái lập trạng thái cân bằng giữa hệ dẫn truyền cholinergic và dopaminergic trong thể vân, giúp giảm nhẹ run và co cứng trong bệnh Parkinson cũng như điều trị các rối loạn vận động ngoại tháp do thuốc chống loạn thần gây ra.
Cấp cứu tim mạch và độc chất học
Atropine là thuốc kháng muscarinic không chọn lọc kinh điển, được sử dụng tiêm tĩnh mạch trong phác đồ hồi sinh tim phổi nâng cao để điều trị nhịp tim chậm xoang có triệu chứng hoặc block dẫn truyền nhĩ thất. Trong độc chất học lâm sàng, atropine là thuốc giải độc đặc hiệu đầu tay có vai trò cứu mạng trong ngộ độc cấp các chất ức chế men cholinesterase như thuốc trừ sâu phospho hữu cơ và khí thần kinh quân sự.
Tác dụng không mong muốn và hội chứng độc tính kháng cholinergic
Do thụ thể muscarinic phân bố rộng khắp các cơ quan trong cơ thể, việc sử dụng thuốc kháng acetylcholine toàn thân thường kéo theo hàng loạt tác dụng không mong muốn. Trong trường hợp quá liều hoặc tích lũy nồng độ cao, bệnh nhân có thể xuất hiện hội chứng độc tính kháng cholinergic cấp tính (anticholinergic toxidrome).
Tác dụng phụ ngoại biên
Các biểu hiện phong bế cholinergic ngoại biên bao gồm:
- Khô miệng và giảm tiết dịch: Do ức chế bài tiết của các tuyến nước bọt và tuyến lệ, gây cảm giác khát dữ dội, khó nuốt, khô mắt và tăng nguy cơ sâu răng.
- Rối loạn điều tiết thị giác: Liệt cơ co đồng tử và cơ thể mi dẫn đến giãn đồng tử và nhìn mờ khi quan sát các vật thể ở cự ly gần.
- Rối loạn tiêu hóa: Giảm trương lực và tần số nhu động cơ trơn dạ dày - ruột dẫn đến táo bón kéo dài, chướng bụng và nặng hơn là liệt ruột cơ năng.
- Bí tiểu cấp tính: Do liệt cơ chóp bàng quang kết hợp tăng trương lực cơ thắt cổ bàng quang, đặc biệt nguy hiểm ở bệnh nhân nam có phì đại lành tính tuyến tiền liệt.
- Nhịp tim nhanh và giảm tiết mồ hôi: Phong bế trương lực phế vị trên tim làm nhịp tim đập nhanh; ức chế thụ thể muscarinic tại tuyến mồ hôi (thuộc hệ giao cảm cholinergic) làm giảm thải nhiệt, dẫn đến da khô nóng và tăng thân nhiệt nguy hiểm.
Tác dụng phụ thần kinh trung ương
Khi các thuốc kháng cholinergic thân dầu vượt qua hàng rào máu não, chúng gây rối loạn chức năng nhận thức từ mức độ nhẹ đến nặng. Bệnh nhân có thể xuất hiện buồn ngủ, chóng mặt, suy giảm khả năng tập trung, mất trí nhớ ngắn hạn, lo âu, lú lẫn, ảo giác thị giác và mê sảng cấp tính.
Nguy cơ suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ dài hạn
Trước đây, giới y khoa từng nhìn nhận các tác dụng phụ nhận thức của thuốc kháng cholinergic chỉ mang tính tạm thời và sẽ hồi phục hoàn toàn sau khi ngừng thuốc. Tuy nhiên, các bằng chứng dịch tễ học quy mô lớn trong thập kỷ qua đã ghi nhận mối liên quan nhất quán và đáng báo động giữa phơi nhiễm thuốc kháng cholinergic tích lũy dài hạn với sự gia tăng nguy cơ mắc hội chứng sa sút trí tuệ.
Nghiên cứu đoàn hệ của Gray và cộng sự (2015)
Trong nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu dân số ACT (Adult Changes in Thought) được công bố trên tạp chí JAMA Internal Medicine, Gray và cộng sự (2015) đã theo dõi 3434 người tham gia từ 65 tuổi trở lên không có sa sút trí tuệ tại thời điểm ban đầu. Quá trình theo dõi diễn ra trong thời gian trung bình 7,3 năm với chu kỳ đánh giá nhận thức định kỳ mỗi hai năm một lần.
Kết quả nghiên cứu ghi nhận 797 người tham gia, tương đương tỷ lệ 23% dân số nghiên cứu, đã phát triển hội chứng sa sút trí tuệ (trong đó có 637 trường hợp mắc bệnh Alzheimer). Các nhà nghiên cứu phát hiện mối quan hệ đáp ứng theo liều tích lũy rõ rệt trong 10 năm theo dõi. Đối với nhóm có mức phơi nhiễm thuốc kháng cholinergic tích lũy cao nhất (trên 1095 liều chuẩn hàng ngày trong 10 năm), tỷ số nguy cơ điều chỉnh HR đối với sa sút trí tuệ lên tới 1,54 so với nhóm không sử dụng thuốc. Mối liên quan này vẫn duy trì ý nghĩa thống kê bền vững sau khi đã kiểm soát chặt chẽ các biến số gây nhiễu và các phân tích độ nhạy loại trừ giai đoạn tiền triệu.
Nghiên cứu bệnh chứng của Coupland và cộng sự (2019)
Để đánh giá nguy cơ sa sút trí tuệ chi tiết theo từng phân nhóm hoạt chất, Coupland và cộng sự (2019) đã tiến hành nghiên cứu bệnh chứng lồng ghép trên cơ sở dữ liệu chăm sóc sức khỏe ban đầu QResearch tại Vương quốc Anh. Nghiên cứu phân tích dữ liệu của 58769 bệnh nhân được chẩn đoán sa sút trí tuệ và 225574 đối chứng được ghép cặp tương đồng từ 55 tuổi trở lên, đánh giá tiền sử phơi nhiễm với 56 loại thuốc có hoạt tính kháng cholinergic mạnh trong khoảng thời gian từ 1 đến 11 năm trước ngày chẩn đoán.
Kết quả cho thấy nguy cơ sa sút trí tuệ tăng dần theo mức độ phơi nhiễm tích lũy, đạt tỷ số chênh điều chỉnh OR là 1,49 ở nhóm phơi nhiễm cao nhất (trên 1095 liều chuẩn hàng ngày) so với nhóm không dùng thuốc. Đáng chú ý, nguy cơ gia tăng rõ rệt và có ý nghĩa thống kê cao nhất đối với các phân nhóm thuốc chống trầm cảm kháng cholinergic, thuốc điều trị bàng quang tăng hoạt, thuốc chống loạn thần và thuốc điều trị Parkinson. Phân tích ước tính rằng khoảng 10,3% trường hợp sa sút trí tuệ trong dân số nghiên cứu có thể quy gán cho việc sử dụng thuốc kháng cholinergic mạnh.
An toàn sử dụng thuốc trên người cao tuổi và tiêu chí Beers
Người cao tuổi là đối tượng đặc biệt nhạy cảm với các biến cố có hại của thuốc kháng acetylcholine do nhiều yếu tố sinh lý học lão hóa kết hợp: sự suy giảm chức năng hàng rào máu não làm tăng lượng thuốc thấm vào hệ thần kinh trung ương, sự giảm sút số lượng thụ thể cholinergic và men tổng hợp acetylcholine tại não, cùng sự chậm lại của quá trình chuyển hóa tại gan và đào thải qua thận.
Tiêu chí Beers cập nhật năm 2023 của Hội Lão khoa Hoa Kỳ (American Geriatrics Society, 2023) khuyến cáo nên tránh kê đơn các thuốc có hoạt tính kháng cholinergic mạnh cho người cao tuổi trong phần lớn các tình huống lâm sàng thường quy. Các nhóm thuốc cần tránh bao gồm thuốc kháng histamin thế hệ 1 (như diphenhydramine, chlorpheniramine), thuốc chống trầm cảm ba vòng (như amitriptyline, imipramine), thuốc chống co thắt đường tiêu hóa và tất cả các thuốc kháng muscarinic điều trị hội chứng bàng quang tăng hoạt (kể cả dạng chọn lọc hay không chọn lọc).
Khái niệm gánh nặng kháng cholinergic và chiến lược giảm kê đơn
Khi người bệnh cao tuổi mắc nhiều bệnh đồng mắc và phải dùng đồng thời nhiều loại thuốc khác nhau (đa dược), tổng tác dụng kháng cholinergic tích tụ từ từng thuốc riêng lẻ được gọi là gánh nặng kháng cholinergic (anticholinergic burden). Đôi khi những thuốc có hoạt tính kháng cholinergic rất yếu khi phối hợp với nhau vẫn có thể tạo ra tổng gánh nặng tương đương một thuốc kháng cholinergic mạnh, làm tăng đột biến nguy cơ té ngã, gãy xương, lú lẫn cấp và nhập viện.
Để tối ưu hóa điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân, các hướng dẫn dược lâm sàng khuyến nghị chiến lược tiếp cận hệ thống sau:
- Đánh giá định kỳ danh mục thuốc: Sử dụng các thang đo gánh nặng kháng cholinergic chuẩn hóa trong mỗi đợt tái khám để tính toán tổng điểm rủi ro của người bệnh.
- Ưu tiên các biện pháp can thiệp không dùng thuốc: Áp dụng các bài tập tập luyện bàng quang và thay đổi lối sống cho bệnh nhân bàng quang tăng hoạt trước khi quyết định điều trị bằng thuốc.
- Lựa chọn hoạt chất thay thế an toàn: Sử dụng thuốc kháng histamin thế hệ 2 không đi qua hàng rào máu não (như cetirizine, loratadine) thay cho thế hệ 1; sử dụng chất chủ vận beta-3 adrenergic (như mirabegron) thay cho thuốc kháng muscarinic trong điều trị bàng quang tăng hoạt; sử dụng thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) thay cho thuốc chống trầm cảm ba vòng.
- Thực hiện quy trình giảm kê đơn (deprescribing): Giảm liều từ từ và ngừng dần các thuốc kháng cholinergic không thực sự cần thiết, theo dõi sát sao sự cải thiện về chức năng nhận thức và các triệu chứng ngoại biên sau khi ngừng thuốc.
Chống chỉ định và cảnh báo an toàn bắt buộc
Bên cạnh các thận trọng chung trên đối tượng lão khoa, thuốc kháng acetylcholine có các chống chỉ định y khoa tuyệt đối và tương đối cần được tuân thủ nghiêm ngặt:
- Bệnh tăng nhãn áp góc đóng (glaucoma góc đóng): Thuốc gây giãn đồng tử làm gốc tiền phòng bị nghẽn tắc, khiến thủy dịch ứ đọng và làm áp lực nội nhãn tăng vọt đột ngột, có thể dẫn đến mù lòa vĩnh viễn trong thời gian ngắn.
- Tắc nghẽn đường tiết niệu cơ học: Bệnh nhân có phì đại lành tính tuyến tiền liệt giai đoạn nặng hoặc hẹp niệu đạo có nguy cơ rơi vào tình trạng bí tiểu cấp hoàn toàn cần đặt ống thông bàng quang khẩn cấp.
- Tắc nghẽn ống tiêu hóa và nhược cơ: Chống chỉ định trong hẹp môn vị cơ học, liệt ruột cơ năng, viêm loét đại tràng nhiễm độc và bệnh nhược cơ (myasthenia gravis) do làm trầm trọng thêm tình trạng yếu liệt cơ đe dọa tính mạng.