Dopamine là gì? Các nghiên cứu khoa học về Dopamine

Ảnh hưởng của nhiều loại thuốc khác nhau đối với nồng độ dopamine ngoại bào trong hai khu vực dopaminergic tận cùng, nhân accumbens septi (một khu vực limbis) và nhân đầu đuôi lưng (một khu vực vận động dưới vỏ), đã được nghiên cứu trên chuột cử động tự do bằng phương pháp thẩm tách não. Các loại thuốc bị lạm dụng bởi con người (ví dụ: opiat, ethanol, nicotine, amphetamine và cocaine) đã làm tăng nồng độ dopamine ngoại bào trong cả hai khu vực, nhưng đặc biệt hơn là ở phần accumbens, và gây ra tình trạng tăng động ở các liều thấp. Ngược lại, các loại thuốc có tính chất ác cảm (ví dụ: các chất chủ vận thụ thể opioid kappa, U-50,488, tifluadom và bremazocine) đã giảm giải phóng dopamine ở nhân accumbens và ở nhân đầu đuôi lưng và gây ra tình trạng giảm động. Haloperidol, một loại thuốc an thần, đã làm tăng nồng độ dopamine ngoại bào, nhưng hiệu ứng này không thiên lệch cho phần accumbens và liên quan đến tình trạng giảm động và an thần. Các loại thuốc không bị lạm dụng bởi con người [ví dụ: imipramine (một loại thuốc chống trầm cảm), atropine (một loại thuốc chống muscarinic) và diphenhydramine (một loại thuốc antihistamine)] đã không làm thay đổi nồng độ dopamine synaptic. Những kết quả này cung cấp bằng chứng sinh hóa cho giả thuyết rằng việc kích thích truyền dẫn dopamine trong hệ limbis có thể là một thuộc tính cơ bản của các loại thuốc bị lạm dụng.

Schultz, Wolfram. Tín hiệu phần thưởng dự đoán của các nơron dopamine. J. Neurophysiol. 80: 1–27, 1998. Các tác động của tổn thương, chặn thụ thể, tự kích thích điện, và các loại thuốc gây nghiện cho thấy rằng các hệ thống dopamine ở giữa não có liên quan đến việc xử lý thông tin phần thưởng và học hỏi hành vi tiếp cận. Hầu hết các nơron dopamine thể hiện sự kích hoạt pha sau các phần thưởng chất lỏng và thực phẩm cơ bản và các kích thích thị giác và thính giác đã được điều kiện hóa, dự đoán phần thưởng. Chúng thể hiện các phản ứng kích hoạt-ức chế hai pha sau các kích thích giống các kích thích dự đoán phần thưởng hoặc là mới lạ hoặc đặc biệt nổi bật. Tuy nhiên, chỉ có một vài sự kích hoạt pha theo sau các kích thích khó chịu. Do đó, các nơron dopamine gán nhãn các kích thích môi trường với giá trị hấp dẫn, dự đoán và phát hiện các phần thưởng và đưa ra tín hiệu cảnh báo và động lực cho các sự kiện. Bằng cách không phân biệt giữa các phần thưởng khác nhau, các nơron dopamine dường như phát đi một thông điệp cảnh báo về sự hiện diện hoặc vắng mặt đầy bất ngờ của các phần thưởng. Tất cả các phản ứng đối với phần thưởng và kích thích dự đoán phần thưởng phụ thuộc vào độ dự đoán của sự kiện. Các nơron dopamine được kích hoạt bởi các sự kiện thưởng tốt hơn dự đoán, giữ nguyên không bị ảnh hưởng bởi các sự kiện tốt như dự đoán, và bị ức chế bởi các sự kiện tồi hơn dự đoán. Bằng cách tín hiệu phần thưởng theo lỗi dự đoán, các phản ứng dopamine có các đặc điểm hình thức của một tín hiệu giảng dạy mà các lý thuyết học củng cố đã giả định. Các phản ứng dopamine chuyển giao trong suốt quá trình học từ các phần thưởng cơ bản sang các kích thích dự đoán phần thưởng. Điều này có thể góp phần vào các cơ chế neuron dưới đây tác động ngược của các phần thưởng, một trong những câu đố chính trong việc học củng cố. Phản ứng xung phát ra một xung dopamine ngắn lên nhiều nhánh, do đó phát sóng một tín hiệu củng cố khá toàn cầu đến các nơron hậu synap. Tín hiệu này có thể cải thiện hành vi tiếp cận bằng cách cung cấp thông tin phần thưởng trước khi hành vi xảy ra và có thể góp phần vào việc học bằng cách thay đổi truyền dẫn synap. Tín hiệu phần thưởng dopamine được bổ sung bởi hoạt động trong các nơron ở striatum, vỏ não trán, và amygdala, những vùng xử lý thông tin phần thưởng cụ thể nhưng không đưa ra tín hiệu lỗi dự đoán phần thưởng toàn cầu. Sự hợp tác giữa các tín hiệu phần thưởng khác nhau có thể đảm bảo việc sử dụng các phần thưởng cụ thể để củng cố một cách chọn lọc các hành vi. Giữa các hệ thống chiếu sáng khác, các nơron noradrenaline chủ yếu phục vụ cho các cơ chế chú ý và các nơron hạt nhân basalis mã hóa phần thưởng một cách dị biệt. Các sợi leo trong tiểu não tín hiệu lỗi trong hiệu suất motor hoặc lỗi trong việc dự đoán các sự kiện khó chịu đến các tế bào Purkinje của tiểu não. Hầu hết các khiếm khuyết sau khi tổn thương làm giảm dopamine khó có thể giải thích dễ dàng bằng một tín hiệu phần thưởng thiếu sót nhưng có thể phản ánh sự thiếu vắng của một chức năng cho phép chung của mức dopamine ngoại bào tĩnh. Do đó, các hệ thống dopamine có thể có hai chức năng, truyền tải pha thông tin phần thưởng và cho phép tĩnh cho các nơron hậu synap.

Missale, Cristina, S. Russel Nash, Susan W. Robinson, Mohamed Jaber, and Marc G. Caron. Dopamine Receptors: From Structure to Function. Physiol. Rev. 78: 189–225, 1998. — The diverse physiological actions of dopamine are mediated by at least five distinct G protein-coupled receptor subtypes. Two D₁-like receptor subtypes (D₁and D₅) couple to the G protein G_sand activate adenylyl cyclase. The other receptor subtypes belong to the D₂-like subfamily (D₂, D₃, and D₄) and are prototypic of G protein-coupled receptors that inhibit adenylyl cyclase and activate K⁺channels. The genes for the D₁and D₅receptors are intronless, but pseudogenes of the D₅exist. The D₂and D₃receptors vary in certain tissues and species as a result of alternative splicing, and the human D₄receptor gene exhibits extensive polymorphic variation. In the central nervous system, dopamine receptors are widely expressed because they are involved in the control of locomotion, cognition, emotion, and affect as well as neuroendocrine secretion. In the periphery, dopamine receptors are present more prominently in kidney, vasculature, and pituitary, where they affect mainly sodium homeostasis, vascular tone, and hormone secretion. Numerous genetic linkage analysis studies have failed so far to reveal unequivocal evidence for the involvement of one of these receptors in the etiology of various central nervous system disorders. However, targeted deletion of several of these dopamine receptor genes in mice should provide valuable information about their physiological functions.

Một yếu tố dinh dưỡng thần kinh mạnh mẽ đã được tinh chế và nhân bản, giúp nâng cao khả năng sống sót của các nơron dopaminergic ở giữa não. Yếu tố dinh dưỡng thần kinh xuất phát từ dòng tế bào thần kinh đệm (GDNF) là một homodimer glycosyl hóa, có liên kết disulfide và là thành viên xa xôi liên quan đến siêu họ yếu tố tăng trưởng biến đổi β. Trong các mô hình nuôi cấy giữa não phôi, GDNF tái tổ hợp ở người đã thúc đẩy khả năng sống sót và sự biệt hóa hình thái của các nơron dopaminergic, đồng thời tăng cường sự tiếp nhận dopamine với ái lực cao của chúng. Những tác động này tương đối đặc hiệu; GDNF không làm tăng tổng số nơron hoặc số lượng tế bào thần kinh đệm, cũng như không làm tăng sự tiếp nhận chất truyền dẫn của các nơron chứa γ-aminobutyric và serotonin. GDNF có thể có ích trong việc điều trị bệnh Parkinson, một bệnh đặc trưng bởi sự suy thoái tiến triển của các nơron dopaminergic ở giữa não.

Striatum, thành phần chính của các hạch nền trong não, được điều chỉnh một phần bởi đầu vào dopaminergic từ substantia nigra. Những rối loạn vận động nghiêm trọng xuất hiện do sự mất dopamine ở striatum trong bệnh nhân Parkinson. Những con chuột bị tổn thương đường dẫn dopamin nigrostriatal do 6-hydroxydopamine (6-OHDA) được sử dụng như một mô hình cho bệnh Parkinson và cho thấy sự thay đổi trong biểu hiện gen ở hai hệ thống đầu ra chính của striatum tới globus pallidus và substantia nigra. Các tế bào thần kinh striatopallidal cho thấy sự gia tăng trong biểu hiện đặc hiệu các ARN thông tin (mRNAs) mã hóa cho thụ thể dopamine D₂ và enkephalin do 6-OHDA gây ra, hiện tượng này được đảo ngược bằng việc điều trị liên tục bằng chất đối kháng D₂ quinpirole. Ngược lại, các tế bào thần kinh striatonigral cho thấy sự giảm trong biểu hiện đặc hiệu các mRNAs mã hóa cho thụ thể dopamine D₁ và substance P do 6-OHDA gây ra, điều này được đảo ngược bằng các tiêm hàng ngày chất đối kháng D₁ SKF-38393. Phương pháp điều trị này cũng làm tăng mRNA dynorphin ở các tế bào thần kinh striatonigral. Do đó, các tác động khác nhau của dopamine lên các tế bào thần kinh striatonigral và striatopallidal được trung gian bởi sự biểu hiện đặc hiệu của hai loại thụ thể dopamine D₁ và D₂, tương ứng.