Admet là gì? Các công bố khoa học về Admet

Trong 30 năm qua, thiên nhiên đã cung cấp một số lượng lớn các sản phẩm tự nhiên có hoạt động chống ung thư tiềm năng đầy ý nghĩa. Fusarochromanone (FC101a) là một phân tử nhỏ, chất chuyển hóa nấm cho thấy tác dụng ức chế tăng trưởng mạnh mẽ trong môi trường in-vitro và có khả năng gây chết tế bào theo chương trình, ức chế sự tạo mạch và sinh khối u, và ức chế sự tăng trưởng tế bào nội mô trong nhiều dòng tế bào ung thư. Mặc dù đã có khá nhiều thông tin về FC101a, cơ chế hoạt động và mục tiêu phân tử của hợp chất này vẫn còn là một bí ẩn. Thêm vào đó, hoạt tính trong môi trường in-vivo tương đối khiêm tốn đã được ghi nhận và cần được giải quyết.

Đánh giá dược động học (PK) giai đoạn đầu là rất quan trọng đối với sự phát triển thành công của thuốc. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng các thử nghiệm in-silico để (i) mô tả chi tiết hồ sơ ADMET của FC101a và (ii) thăm dò các mục tiêu điều trị có thể có. Các tập tin SDF hai chiều của FC101a và 13 analog đã được giới thiệu vào phần mềm ADMET Predictor phiên bản 7.1 để sửa đổi cấu trúc nhằm tính toán các mô tả phân tử, từ đó ước lượng các thuộc tính ADMET. Các giá trị ADMET được tính toán đã được phân tích và áp dụng vào nhiều chỉ số giống thuốc khác nhau, cung cấp một hồ sơ PK của từng analog. Để thăm dò các mục tiêu có thể có, tổng cộng 49 protein đã được đưa vào nền tảng SYBYL-X phiên bản 2.0 và ngăn tương tác sâu nhất của từng protein đã được thử nghiệm bằng phương pháp docking với hợp chất chính, FC101a; với đối chứng âm, FC101b; và với hợp chất mô hình, kynurenine.

Mỗi analog đã cho thấy các chất lượng ADMET đầy triển vọng, mặc dù FC101 Oxazole đã được xác định là analog tối ưu nhất. Mặc dù FC101a có hồ sơ ADME và độc tính mong muốn, nhưng một số vấn đề cần được quan tâm trong môi trường in-vitro. Bao gồm các đặc tính có thể gây đột biến và độc tính của thụ thể estrogen. Chúng tôi đưa ra các phương án mà các nhà hóa học dược phẩm có thể sử dụng để đạt được sự thẩm thấu hiệu quả cao hơn, sự xâm nhập hàng rào máu não (BBB) cao hơn, và độ hòa tan trong nước của FC101a cao hơn. Thử nghiệm docking phân tử đã tiết lộ phức hợp procaspase-8 - cFLIP(L) là một mục tiêu sinh học tiềm năng và dẫn đến các cơ chế hoạt động được đề xuất mà FC101a thúc đẩy dị hóa procaspase-8, do đó tăng cường hoạt động phân cắt protein và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo con đường ngoại sinh.

Dữ liệu của chúng tôi đã tiết lộ cả cơ chế hoạt động tiềm năng và hồ sơ ADMET đầy triển vọng của FC101a. Những đặc điểm này làm cho FC101a trở thành một ứng cử viên tiềm năng đáng giá để phát triển thành một tác nhân chống ung thư ít độc học hiệu quả chống lại nhiều loại ung thư khác nhau.