Sử dụng các phép thử in-silico để mô tả hồ sơ ADMET và nhận diện mục tiêu điều trị tiềm năng của fusarochromanone, một tác nhân chống ung thư mới
Tóm tắt
Trong 30 năm qua, thiên nhiên đã cung cấp một số lượng lớn các sản phẩm tự nhiên có hoạt động chống ung thư tiềm năng đầy ý nghĩa. Fusarochromanone (FC101a) là một phân tử nhỏ, chất chuyển hóa nấm cho thấy tác dụng ức chế tăng trưởng mạnh mẽ
Đánh giá dược động học (PK) giai đoạn đầu là rất quan trọng đối với sự phát triển thành công của thuốc. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng các thử nghiệm
Mỗi analog đã cho thấy các chất lượng ADMET đầy triển vọng, mặc dù FC101 Oxazole đã được xác định là analog tối ưu nhất. Mặc dù FC101a có hồ sơ ADME và độc tính mong muốn, nhưng một số vấn đề cần được quan tâm
Dữ liệu của chúng tôi đã tiết lộ cả cơ chế hoạt động tiềm năng và hồ sơ ADMET đầy triển vọng của FC101a. Những đặc điểm này làm cho FC101a trở thành một ứng cử viên tiềm năng đáng giá để phát triển thành một tác nhân chống ung thư ít độc học hiệu quả chống lại nhiều loại ung thư khác nhau.
Từ khóa
#Fusarochromanone #FC101a #ADMET profile #in-silico assays #anti-cancer agent #apoptosis #angiogenesis #tumorigenesis #pharmacokinetics #molecular docking #procaspase-8 #cFLIP(L) #extrinsic apoptosis #medicinal chemistryTài liệu tham khảo
Alexander A, Millian DS, Perez M et al (2011) Intramolecular hydrogen bonding to improve membrane permeability and absorption in beyond rule of five chemical space. Med Chem Commun 2:669–674. doi:10.1039/C1MD00093D
Bagnoli M, Canevari S, Mezzanzanica D (2010) Cellular FLICE-inhibitory protein (c-FLIP) signaling: a key regulator of receptor-mediated apoptosis in physiologic context and in cancer. Int J Biochem Cell Biol 42(2):210–213
C Path Pred Rectangular Method: http://www.bi.cs.titech.ac.jp/CPathPred/pred/rect.html. Accessed 10 Nov 2014
Fagerholm U, Lennerniis H (1995) Experimental estimation of the effective unstirred water layer thickness in the human jejunum, and its importance in oral drug absorption. Eur J Pharm Sci 3:247–253
Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (1999) A knowledge-based approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. 1. A qualitative and quantitative characterization of known drug databases. J Comb Chem 1(1):55–68. doi:10.1021/cc9800071
Hinderling P (1997) Red blood cells: A neglected compartment in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Am Soc Pharm Exper Thera 49(No.3):286–287
Hosey CM, Broccatelli F, Benet LZ (2014) Predicting when biliary excretion of parent drug is a major route of elimination in humans. AAPS J 16:5
Kusama M, Toshimoto K, Maeda K (2010) In Silico Classification of Major Clearance Pathways of Drugs with Their Physiochemical Parameters. Am Soc Pharm Exp Therap 38:1362–1370
Lande MB, Priver NA, Zeidel ML (1994) Determinants of apical membrane permeabilities of barrier epithelia. Am J Physiol 267:C367–C374
Lennernas H, Lee ID, Fagerholm U et al (1997) A residence-time distribution analysis of the hydrodynamics within the intestine in man during a regional single-pass perfusion with Loc-I-Gut: in-vivo permeability estimation. J Pharm Pharmacol 49:682–686
Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW et al (1997) Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev 23(1–3):3–25
Lovering F, Bikker J, Humblet C (2009) Escape from flatland: increasing saturation as an approach to improve clinical success. J Med Chem 52(21):6752–6756
Mahdavian E, Williams-Hart T, Furmanski B et al (2014a) Biological activities of fusarochromanone: a potent anti-cancer agent. BMC Res Notes 2014(7):601. doi:10.1186/1756-0500-7-601
Mahdavian E, Marshall M, Martin P et al (2014b) Caspase Dependent Signaling Underlies Glioblastoma Cell Death in Response to the Fungal Metabolite, Fusarochromanone. Int J Mol Med 34(3):880–885. doi:10.3892/ijmm.2014.1842
Newman DJ, Cragg GM (2012) Natural products as sources of new drugs over the 30 years from 1981 to 2010. J Nat Prod 75(3):311–335
Ntie-Kang F, Lifongo LL, Mbah JA et al (2013) In silico drug metabolism and pharmacokinetic profiles of natural products from medicinal plants in the Congo basin. In Silico Pharmcol 1:12
Ohgaki H, Kleihues P (2005) Population-based studies on incidence, survival rates, and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol 64(6):479–489
Safa AR, Day TW, Wu CH (2008) Cellular FLICE-Like Inhibitory protein (C-FLIP): a novel target for cancer therapy. Curr. Cancer Drug Targets 8:37–46
Shaikh SA, Jain T, Sandhu G et al (2007) From Drug Target to Leads-Sketching A Physicochemical Pathway for Lead Molecule Design In Silico. Curr Pharm Des 13:3454–3470
Simonson SG, Raza A, Martin PD et al (2004) Rosuvastatin pharmacokinetics in heart transplant recipients administered an antirejection regimen including cyclosporine. Clin Pharmcol Ther 76:167–177. doi:10.1016/j.clpt.2004.03.010
Smith DA, Van de Waterbeemd H, Walker DK (2001) Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design. Wiley–VCH, Weinheim, Germany
Veber DF, Johnson SR, Cheng HY et al (2002) Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates. J Med Chem 45:2615–2623
Vilar S, Chakrabarti M, Costanzi S (2010) Prediction of passive blood–brain partitioning: straightforward and effective classification models based on in silico derived physicochemical descriptors. J Mol Graph Model 28(8):899–903
Waterbeemed H, Gifford E (2003) ADMET in-silico modeling: towards prediction paradise? Nature Rev 2:192–204
Yu JW, Jeffrey PD, Shi Y (2009) Mechanism of procaspase-8 activation by c-FLIPL. Proc Natl Acad Sci U S A 106(20):8169–8174. doi:10.1073/pnas.0812453106