Tế bào ung thư tuyến tiền liệt là các tế bào biểu mô ác tính phát sinh từ cấu trúc tuyến của tuyến tiền liệt, đặc trưng bởi sự tăng sinh mất kiểm soát, khả năng xâm lấn mô đệm lân cận và tiềm năng di căn đến các cơ quan xa như hạch bạch huyết và xương. Phần lớn các trường hợp ung thư tuyến tiền liệt có nguồn gốc từ tế bào biểu mô chế tiết ở vùng ngoại vi của tuyến, hình thành nên thể ung thư biểu mô tuyến. Bài viết này trình bày toàn diện về bản chất sinh học tế bào, cơ chế truyền tín hiệu qua thụ thể androgen, các dòng tế bào nghiên cứu kinh điển, cơ chế đề kháng điều trị và các định hướng ứng dụng lâm sàng.
Bản chất sinh học và phân loại tế bào học
Biểu mô tuyến tiền liệt bình thường cấu thành từ ba loại tế bào chính bao gồm tế bào chế tiết biểu mô lòng tuyến, tế bào đáy và tế bào thần kinh nội tiết nằm rải rác. Quá trình sinh ung thư bắt đầu khi các tế bào biểu mô chế tiết tích tụ các biến đổi di truyền và biểu sinh, dẫn đến sự suy giảm hoặc biến mất hoàn toàn của lớp tế bào đáy nâng đỡ, phá vỡ cấu trúc màng đáy và hình thành các đám tế bào ác tính xâm nhập vào mô đệm liên kết xung quanh.
Về mặt vi thể, tế bào ung thư tuyến tiền liệt biểu hiện nhiều đặc điểm bất thường bao gồm sự gia tăng kích thước nhân, nhân bắt màu kiềm đậm, sự xuất hiện của các hạt nhân nổi rõ và sự mất tính phân cực cực đỉnh cực đáy vốn có của biểu mô tuyến phân nhánh. Trong giai đoạn biệt hóa sớm, các tế bào ác tính vẫn có xu hướng sắp xếp thành các lòng tuyến nhỏ chen chúc, nhưng khi độ ác tính gia tăng, chúng mất dần khả năng tạo tuyến, chuyển thành các dải tế bào đặc, đám tế bào thâm nhiễm lan tỏa hoặc biểu hiện kiểu hình thoái rữa hoàn toàn.
Theo khung lý thuyết cập nhật năm 2022 về các dấu ấn ung thư học của Hanahan (2022), tế bào ung thư biểu hiện các đặc tính ác tính nền tảng bao gồm việc duy trì liên tục tín hiệu tăng sinh tế bào, vô hiệu hóa các cơ chế ức chế tăng trưởng tự nhiên, chống lại quá trình chết tế bào theo chương trình và tái lập trình hệ thống chuyển hóa năng lượng nội bào để thích nghi với điều kiện thiếu hụt dưỡng chất tại khối u.
Trục truyền tín hiệu thụ thể androgen
Thụ thể androgen (androgen receptor, AR) là một yếu tố phiên mã phụ thuộc phối tử thuộc siêu họ thụ thể nhân, đóng vai trò trung tâm trong sự biệt hóa sinh lý của biểu mô tuyến tiền liệt cũng như sự sống còn của tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Phối tử có ái lực mạnh nhất trong mô tuyến tiền liệt là dihydrotestosterone, được chuyển hóa nội bào từ testosterone tuần hoàn dưới tác dụng của enzyme steroid 5-alpha reductase.
Khi phối tử gắn vào miền liên kết phối tử của AR ở bào tương, thụ thể trải qua quá trình thay đổi cấu hình không gian, giải phóng khỏi các protein sốc nhiệt chaperone, đồng phân hóa và chuyển vị vào bên trong nhân tế bào. Tại nhân, phức hợp thụ thể liên kết với các yếu tố đáp ứng androgen trên trình diện DNA, tương tác với các yếu tố đồng hoạt hóa để kích hoạt phiên mã hàng loạt gene kiểm soát chu kỳ tế bào, chuyển hóa lipid và tổng hợp protein. Đáng chú ý, thụ thể kích hoạt mạnh mẽ sự biểu hiện của gene mã hóa kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (prostate-specific antigen, PSA), một dấu ấn sinh học protein quan trọng được phóng thích vào huyết thanh.
Sự phát hiện vai trò cốt lõi của nội tiết tố nam đối với sự phát triển của khối u từ năm 1941 bởi Charles Huggins đã đặt nền móng cho liệu pháp triệt tước androgen (androgen deprivation therapy, ADT) (Kumar và cs., 2022). Liệu pháp này nhằm mục đích triệt tiêu nồng độ androgen tuần hoàn hoặc ngăn chặn sự kích hoạt thụ thể, từ đó kích hoạt con đường chết tế bào theo chương trình ở phần lớn các tế bào ung thư nhạy cảm nội tiết.
Các dòng tế bào kinh điển trong nghiên cứu tiền lâm sàng
Để giải mã cơ chế sinh học phân tử và sàng lọc các hợp chất trị liệu, các mô hình tế bào in vitro nuôi cấy liên tục đóng vai trò then chốt trong nhiều thập kỷ qua. Theo bài tổng quan hệ thống của Namekawa và cộng sự (2019), ba dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt kinh điển từ tổn thương di căn được sử dụng phổ biến nhất trên thế giới bao gồm LNCaP, DU145 và PC-3. Mỗi dòng tế bào đại diện cho một trạng thái biệt hóa phân tử và mức độ phụ thuộc hormone riêng biệt.
| Dòng tế bào | Năm phân lập | Nguồn gốc giải phẫu | Tình trạng thụ thể AR và PSA | Đặc điểm phân tử nổi bật |
|---|---|---|---|---|
| LNCaP | 1980 | Di căn hạch bạch huyết | AR dương tính, chế tiết PSA | Nhạy cảm androgen, biểu hiện thụ thể AR và PSA cao |
| DU145 | 1975 | Di căn mô não | AR âm tính, không có PSA | Không phụ thuộc androgen, nguồn gốc di căn não |
| PC-3 | 1979 | Di căn xương thắt lưng | AR âm tính, không có PSA | Không phụ thuộc androgen, tiềm năng xâm lấn cao |
Dòng tế bào LNCaP được thiết lập năm 1980 từ mẫu sinh thiết hút kim tổn thương di căn hạch bạch huyết của một bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt (Namekawa và cs., 2019). Tế bào LNCaP biểu hiện thụ thể AR mức độ cao và phụ thuộc vào androgen để tăng sinh, đồng thời chế tiết nồng độ PSA đáng kể vào môi trường nuôi cấy. Tế bào LNCaP cung cấp mô hình in vitro quan trọng để nghiên cứu các cơ chế kích hoạt phiên mã qua thụ thể AR, khả năng đáp ứng với liệu pháp kháng androgen và quá trình chuyển đổi thích nghi của tế bào ung thư khi bị thiếu hụt hormone.
Dòng tế bào DU145 được phân lập năm 1975 từ tổn thương di căn mô não và là dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt đầu tiên được thiết lập (Namekawa và cs., 2019). Tế bào DU145 hoàn toàn không biểu hiện thụ thể AR chức năng và không tổng hợp PSA, phản ánh kiểu hình tế bào ung thư tuyến tiền liệt tiến triển mất phụ thuộc nội tiết. Dòng tế bào này thường được ứng dụng để đánh giá các phác đồ hóa trị liệu độc tế bào và các cơ chế can thiệp chu kỳ tế bào không qua thụ thể nhân.
Dòng tế bào PC-3 được phân lập năm 1979 từ tổn thương đốt sống thắt lưng di căn xương ở một bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn (Namekawa và cs., 2019). Tế bào PC-3 có tiềm năng xâm lấn rất cao, mang kiểu hình tế bào kém biệt hóa và hoàn toàn âm tính với thụ thể AR cũng như PSA. Do đó, PC-3 là mô hình kinh điển đại diện cho thể ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn thể nặng không còn phụ thuộc vào trục tín hiệu androgen.
Cơ chế đề kháng điều trị và biến thể ghép nối AR-V7
Mặc dù liệu pháp triệt tước androgen ban đầu mang lại đáp ứng thoái lui khối u rõ rệt, hầu như mọi trường hợp bệnh tiến triển đều xuất hiện sự đề kháng thứ phát sau một thời gian điều trị, chuyển dạng thành ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn (castration-resistant prostate cancer, CRPC). Ở trạng thái này, các tế bào ung thư tái kích hoạt trục truyền tín hiệu tăng sinh ngay cả khi nồng độ androgen tuần hoàn đã bị hạ xuống mức rất thấp tương đương phẫu thuật cắt tinh hoàn.
Các cơ chế phân tử chính dẫn đến hiện tượng này bao gồm sự khuếch đại gen thụ thể androgen, đột biến điểm mở rộng phổ nhận diện phối tử, sự gia tăng tổng hợp androgen nội sinh ngay tại mô khối u, và đặc biệt là sự xuất hiện của các biến thể ghép nối thay thế của phân tử thụ thể. Đáng kể nhất trong số này là biến thể AR-V7, một dạng protein thụ thể bị cắt cụt mất hoàn toàn miền liên kết phối tử ở đầu carboxyl nhưng vẫn giữ nguyên vẹn miền liên kết DNA ở đầu amino. Do thiếu miền liên kết phối tử, AR-V7 có khả năng chuyển vị liên tục vào nhân và kích hoạt phiên mã tự phát mà không cần sự hiện diện của androgen, đồng thời hoàn toàn trơ với các thuốc kháng androgen thế hệ mới nhắm vào miền này.
Trong nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu năm 2014 của Antonarakis và cộng sự công bố trên tạp chí New England Journal of Medicine, các tác giả đã theo dõi 62 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt tinh hoàn di căn bắt đầu điều trị bằng enzalutamide (gồm 31 bệnh nhân) hoặc abiraterone (gồm 31 bệnh nhân). Nhóm nghiên cứu đã tiến hành định lượng biểu hiện mRNA của AR-V7 trong các tế bào khối u lưu hành (circulating tumor cells, CTCs) tách chiết từ máu ngoại vi của người bệnh.
Kết quả xét nghiệm ghi nhận tỷ lệ phát hiện AR-V7 đạt 39% ở nhóm điều trị bằng enzalutamide và 19% ở nhóm điều trị bằng abiraterone (Antonarakis và cs., 2014). Phân tích hiệu quả lâm sàng cho thấy ở nhóm dùng enzalutamide, những bệnh nhân mang tế bào ung thư có AR-V7 dương tính có tỷ lệ đáp ứng hạ nồng độ PSA là 0% so với 53% ở những bệnh nhân có AR-V7 âm tính. Đồng thời, thời gian sống không tiến triển PSA trung vị ở phân nhóm AR-V7 dương tính bị rút ngắn rõ rệt xuống còn 1,4 tháng so với 6,0 tháng ở phân nhóm âm tính. Những kết quả bước đầu này gợi ý rằng biến thể AR-V7 có tiềm năng đóng vai trò là một dấu ấn sinh học dự đoán sự đề kháng đối với các thuốc ức chế trục androgen thế hệ mới, dù các tác giả nhấn mạnh cần được kiểm chứng thêm qua các thử nghiệm lâm sàng tiến cứu quy mô lớn trước khi áp dụng thường quy.
Nghịch lý testosterone và liệu pháp androgen lưỡng cực
Từ lâu, quan điểm kinh điển cho rằng sự gia tăng nồng độ androgen luôn kích thích tế bào ung thư tuyến tiền liệt phân chia mạnh mẽ. Tuy nhiên, các quan sát thực nghiệm và lâm sàng hiện đại đã phát hiện hiện tượng nghịch lý: ở các tế bào ung thư tuyến tiền liệt đã thích nghi lâu dài với môi trường triệt tước androgen, việc tiếp xúc đột ngột với nồng độ testosterone siêu sinh lý lại gây kìm hãm tăng trưởng hoặc kích hoạt quá trình tự hủy tế bào (Kumar và cs., 2022).
Cơ chế chính xác giải thích hiện tượng nghịch lý này hiện vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu làm sáng tỏ. Một số bằng chứng thực nghiệm gợi ý rằng khi nồng độ testosterone tăng vọt lên mức siêu sinh lý, lượng lớn thụ thể androgen bị bão hòa có thể kích hoạt các enzyme gây tổn thương đứt gãy sợi đôi DNA hoặc dẫn đến hiện tượng xung đột giữa bộ máy phiên mã và bộ máy sao chép DNA (Kumar và cs., 2022). Các tế bào ung thư không kịp thích nghi hoặc không sửa chữa được những tổn thương di truyền này sẽ rơi vào trạng thái ngừng phân chia chu kỳ tế bào hoặc chết theo chương trình.
Dựa trên nền tảng cơ chế này, liệu pháp androgen lưỡng cực (bipolar androgen therapy, BAT) đã được phát triển và thử nghiệm lâm sàng (Kumar và cs., 2022). Liệu pháp BAT thiết lập một chu kỳ can thiệp luân phiên định kỳ 4 tuần: bệnh nhân được tiêm bắp testosterone liều cao để đẩy nồng độ hormone huyết thanh lên ngưỡng siêu sinh lý trong những ngày đầu, sau đó nồng độ thuốc tự suy giảm dần trở về mức cắt tinh hoàn vào cuối chu kỳ 4 tuần. Chu kỳ dao động nồng độ liên tục này vừa trực tiếp ức chế các dòng tế bào thích nghi nồng độ thấp, vừa có tiềm năng phục hồi độ nhạy cảm của các tế bào ung thư với các thuốc ức chế thụ thể androgen thế hệ kế tiếp.
Tái lập trình chuyển hóa và vi môi trường khối u
Sự tiến hóa và sinh tồn của tế bào ung thư tuyến tiền liệt gắn liền với khả năng thích ứng linh hoạt của hệ thống chuyển hóa nội bào và sự tương tác phức tạp với cấu trúc vi môi trường xung quanh. Theo các mô tả tổng quát về dấu ấn ung thư học (Hanahan, 2022), tế bào ác tính trải qua quá trình tái lập trình chuyển hóa năng lượng sâu sắc nhằm đáp ứng nhu cầu tăng sinh liên tục trong điều kiện thiếu hụt oxy cục bộ.
Ở tế bào ung thư tuyến tiền liệt, sự thay đổi chuyển hóa năng lượng thể hiện qua việc tăng cường hấp thu glucose, tái định hình chuyển hóa lipid và đẩy mạnh tổng hợp acid béo nội sinh phục vụ tạo màng tế bào mới. Không giống như nhiều khối u biểu mô khác chuyển hẳn sang đường phân yếm khí, các tế bào ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn sớm thường duy trì khả năng phosphoryl hóa oxy hóa ở ty thể để tối ưu hóa hiệu suất tạo năng lượng ATP phục vụ cho quá trình xâm nhập mô liên kết.
Bên cạnh biến đổi chuyển hóa, tế bào ung thư tuyến tiền liệt tương tác chặt chẽ với các thành phần của vi môi trường mô đệm bao gồm các nguyên bào sợi liên kết với ung thư, tế bào nội mô mạch máu và các tế bào miễn dịch thâm nhiễm. Các tín hiệu thể dịch từ tế bào ung thư kích thích sự tái cấu trúc khung chất nền ngoại bào và tạo mạch máu mới bất thường. Đồng thời, tế bào khối u phát tín hiệu hóa ứng động hướng về mô xương, tạo điều kiện thuận lợi để tế bào tách khỏi khối u nguyên phát, đi vào tuần hoàn và ưu tiên di căn tạo ổ thứ phát tại tủy xương thông qua cơ chế tương tác với các hủy cốt bào và tạo cốt bào.
Thực hành lâm sàng và những thách thức nghiên cứu
Trong thực hành lâm sàng theo hướng dẫn cập nhật của Hiệp hội Tiết niệu Châu Âu (Mottet và cs., 2021), công tác chẩn đoán mô bệnh học qua sinh thiết kim có hướng dẫn của hình ảnh học, phân loại giải phẫu bệnh theo hệ thống Gleason cải biên hoặc nhóm độ mô học ISUP, kết hợp chụp cộng hưởng từ đóng vai trò nền tảng trong việc xác định bản chất tế bào và phân tầng nguy cơ lâm sàng cho ung thư tuyến tiền liệt.
Dù đã đạt được nhiều hiểu biết quan trọng về mặt phân tử, việc nghiên cứu và điều trị nhắm vào tế bào ung thư tuyến tiền liệt vẫn đối mặt với những thách thức lớn. Tính không đồng nhất về mặt di truyền giữa các dòng tế bào trong cùng một khối u và giữa khối u nguyên phát với các ổ tổn thương di căn khiến các phác đồ điều trị đơn lẻ dễ bị kháng thuốc do sự chọn lọc tự nhiên các phân nhóm tế bào đột biến. Thêm vào đó, việc nuôi cấy tế bào dạng lớp đơn 2D truyền thống không tái hiện được rào cản mạch máu và tương tác tế bào không gian ba chiều trong khối u sống, đòi hỏi việc ứng dụng ngày càng rộng rãi các mô hình organoid 3D và mô hình ghép ngoại lai từ bệnh nhân để nâng cao giá trị dự báo của nghiên cứu tiền lâm sàng.