Tác dụng chống khối u là hiệu lực sinh học hoặc tác động dược lý nhằm ngăn chặn quá trình hình thành, ức chế sự phân chia tăng sinh, can thiệp vào khả năng xâm lấn di căn, hoặc trực tiếp gây chết các tế bào tân sinh ác tính trong cơ thể sống. Trong ung thư học thực nghiệm và lâm sàng, tác dụng này được tạo ra thông qua các can thiệp đa phương thức bao gồm hóa trị liệu gây độc tế bào, liệu pháp phân tử nhắm trúng đích, liệu pháp miễn dịch tăng cường phản ứng đề kháng của ký chủ, và các phương thức vật lý như xạ trị hay nhiệt đông khối u. Bài viết này tổng hợp cơ sở sinh học phân tử theo mô hình dấu ấn ung thư, các cơ chế tác động chủ đạo, tiêu chuẩn định lượng đáp ứng điều trị, cùng những thách thức to lớn liên quan đến hiện tượng kháng thuốc trong thực hành điều trị.
Cơ sở sinh học phân tử và mục tiêu can thiệp kháng u
Để đạt được tác dụng chống khối u có chọn lọc, các chiến lược can thiệp hiện đại đều tập trung khai thác các sai hỏng đặc hiệu về mặt phân tử và tế bào phân biệt giữa mô ác tính và mô lành xung quanh. Trong công trình kinh điển về bản chất sinh học của ung thư, Hanahan và Weinberg (2011) đã hệ thống hóa mô hình gồm 8 đặc tính sinh học cốt lõi cấu thành khối u và 2 đặc tính hỗ trợ thúc đẩy sự phát triển ác tính. Các đặc tính này bao gồm duy trì tín hiệu tăng sinh liên tục, trốn tránh các yếu tố kìm hãm tăng trưởng, kháng lại quá trình chết theo chương trình của tế bào, cho phép tiềm năng nhân đôi vô hạn, kích thích tạo mạch máu mới, kích hoạt khả năng xâm lấn và di căn mô xa, tái lập trình chuyển hóa năng lượng tế bào, và trốn tránh sự tiêu diệt của hệ thống miễn dịch.
Đi kèm với đó là 2 đặc tính hỗ trợ then chốt: tính bất ổn định của hệ gen tạo điều kiện phát sinh các đột biến mới, và phản ứng viêm vi môi trường thúc đẩy quá trình sinh khối u. Tác dụng chống khối u của mọi thuốc hoặc phác đồ điều trị về bản chất là sự đảo ngược, can thiệp hoặc triệt tiêu có chủ đích một hay nhiều đặc tính sinh học nói trên. Khi một can thiệp làm gián đoạn thành công chuỗi tín hiệu sinh tồn hoặc kích hoạt trở lại các con đường tự sát nội bào, kích thước khối u sẽ thu nhỏ lại hoặc tốc độ tiến triển của bệnh bị kìm hãm rõ rệt.
Các cơ chế tác dụng chống khối u chủ đạo
Tùy thuộc vào bản chất sinh hóa của tác nhân và mục tiêu phân tử, tác dụng chống khối u trên lâm sàng được phân chia thành ba nhóm cơ chế nền tảng:
1. Độc tế bào trực tiếp và làm tổn thương cấu trúc acid nucleic
Hóa trị liệu độc tế bào cổ điển nhắm vào các tế bào có tốc độ phân chia nhanh mà không có tính chọn lọc cao đối với tế bào u. Các thuốc thuộc nhóm này hoạt động qua nhiều phương thức khác nhau: nhóm tác nhân alkyl hóa tạo liên kết chéo cộng hóa trị giữa hai mạch đơn của chuỗi xoắn kép DNA, làm biến dạng cấu trúc và ngăn cản quá trình sao chép mã di truyền; nhóm chất tương tự chuyển hóa ức chế cạnh tranh với các enzyme tổng hợp purine và pyrimidine, làm cạn kiệt nguồn nguyên liệu tổng hợp acid nucleic; nhóm ức chế topoisomerase gây đứt gãy không phục hồi trên sợi DNA; và nhóm chất chống phân bào gắn vào protein tubulin, phá vỡ sự hình thành thoi vô sắc dẫn đến bắt giữ chu kỳ tế bào tại pha phân chia nguyên phân.
2. Ức chế chọn lọc tín hiệu phân tử trúng đích
Khác với hóa trị độc tế bào diện rộng, liệu pháp phân tử nhắm trúng đích can thiệp trực tiếp vào các protein bất thường do đột biến gen sinh ung hoặc khuếch đại gen điều khiển. Các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì hay các kinase nội bào đóng vai trò công tắc truyền tín hiệu tăng sinh liên tục vào nhân tế bào. Khi các phân tử thuốc ức chế nhỏ xâm nhập vào tế bào và cạnh tranh với trung tâm gắn kết ATP của miền kinase, dòng thác phosphoryl hóa truyền tín hiệu nội bào bị cắt đứt hoàn toàn, kích hoạt con đường chết theo chương trình của tế bào u phụ thuộc vào đột biến gen đó.
Hiệu lực của liệu pháp ức chế phân tử trúng đích đã được chứng minh qua thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên FLAURA quy mô quốc tế do Soria và cộng sự (2018) thực hiện trên 556 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa có đột biến kích hoạt thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Kết quả thử nghiệm xác nhận thuốc ức chế kinase thế hệ mới osimertinib đem lại tác dụng kháng u vượt trội, nâng trung vị thời gian sống thêm không tiến triển của bệnh nhân lên , vượt xa mức ở nhóm chứng tiếp nhận các thuốc ức chế kinase tiêu chuẩn trước đó.
3. Kích hoạt đáp ứng miễn dịch qua phong tỏa điểm kiểm soát
Tế bào khối u thường trốn tránh sự giám sát của hệ miễn dịch ký chủ thông qua việc chiếm dụng các thụ thể điều hòa ngược âm tính trên bề mặt tế bào lympho T. Theo tổng quan phân tích sâu sắc của Ribas và Wolchok (2018), liệu pháp phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch sử dụng các kháng thể đơn dòng đặc hiệu nhằm ngăn chặn sự gắn kết ức chế của phối tử trên tế bào u với thụ thể PD-1 trên tế bào T, hoặc thụ thể CTLA-4 trên tế bào lympho, qua đó tái kích hoạt khả năng nhận diện kháng nguyên ung thư và giải phóng độc tính của tế bào T tiêu diệt u.
Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên then chốt KEYNOTE-024, Reck và cộng sự (2016) đã tiến hành đánh giá tác dụng chống khối u của kháng thể kháng PD-1 pembrolizumab trên 305 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa có tỷ lệ biểu hiện phối tử PD-L1 trên bề mặt tế bào u từ trở lên. Kết quả nghiên cứu chứng minh pembrolizumab đạt tác dụng kiểm soát bệnh vượt bậc so với phác đồ hóa trị chuẩn có dẫn xuất platinum, kéo dài trung vị thời gian sống thêm không tiến triển từ ở nhóm hóa trị lên ở nhóm miễn dịch.
| Phương thức điều trị | Cơ chế tác động phân tử | Mục tiêu nội bào / tế bào | Đặc điểm độc tính chủ yếu |
|---|---|---|---|
| Hóa trị độc tế bào | Tổn thương DNA, ức chế vi ống và sao chép mã | Tất cả các tế bào phân chia tích cực | Ức chế tủy xương, rụng tóc, viêm niêm mạc tiêu hóa |
| Liệu pháp trúng đích | Ức chế chọn lọc protein kinase, phong tỏa thụ thể màng | Protein đột biến hoặc biểu hiện quá mức | Phát ban da, tiêu chảy, tăng men gan có hồi phục |
| Miễn dịch kiểm soát | Phong tỏa trục ức chế PD-1 hoặc CTLA-4 | Tế bào lympho T và tương tác vi môi trường u | Các phản ứng viêm tự miễn qua trung gian miễn dịch |
Định lượng và đánh giá tác dụng chống khối u trên lâm sàng
Để đánh giá khách quan mức độ hiệu quả của các can thiệp điều trị trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng và thực hành điều trị bệnh nhân, giới chuyên môn sử dụng hệ thống tiêu chuẩn chuẩn hóa quốc tế. Phiên bản tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST bản 1.1 do Eisenhauer và cộng sự (2009) ban hành là văn bản đồng thuận quốc tế được áp dụng rộng rãi nhất hiện nay.
Hệ thống RECIST bản 1.1 đo lường kích thước đường kính lớn nhất của các tổn thương bia trên các phim chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ trước và sau điều trị. Theo quy định của Eisenhauer và cộng sự (2009), mức độ đáp ứng của khối u được phân định thành các phân nhóm xác định:
- Đáp ứng hoàn toàn: Biến mất hoàn toàn mọi tổn thương đích đã được xác định trước đó và toàn bộ các hạch lympho bệnh lý giảm đường kính trục ngắn về mức bình thường.
- Đáp ứng một phần: Tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích giảm từ trở lên so với tổng đường kính đo được ở thời điểm ban đầu trước khi bắt đầu điều trị.
- Bệnh tiến triển: Tổng đường kính của các tổn thương đích tăng từ trở lên so với giá trị tổng đường kính nhỏ nhất từng ghi nhận được trong suốt quá trình theo dõi điều trị, hoặc xuất hiện thêm một hay nhiều tổn thương mới.
- Bệnh giữ nguyên: Kích thước tổn thương không co nhỏ đủ mức để đạt tiêu chuẩn đáp ứng một phần, nhưng cũng không gia tăng đủ mức để bị phân loại vào nhóm bệnh tiến triển.
Sự biến thiên tương đối của tải lượng khối u bia theo thời gian giữa thời điểm ban đầu và thời điểm đánh giá sau điều trị được biểu diễn thông qua công thức tỷ lệ phần trăm thay đổi:
Trong công thức toán học trên, đại lượng biểu thị tổng kích thước đường kính lớn nhất của các tổn thương bia tại thời điểm bắt đầu điều trị, đại lượng biểu thị tổng kích thước đường kính đo được tại lần thăm khám đánh giá định kỳ sau can thiệp, và đại lượng biểu diễn tỷ lệ phần trăm thay đổi kích thước của tổn thương.
Hiện tượng đề kháng và những hạn chế của tác dụng chống khối u
Mặc dù các tiến bộ dược lý học đã tạo ra những bước nhảy vọt trong việc tạo lập tác dụng chống khối u, hiện tượng đề kháng điều trị vẫn là rào cản lâm sàng lớn nhất dẫn đến thất bại trong kiểm soát bệnh ung thư:
- Đề kháng tiên phát và thứ phát: Một số khối u hoàn toàn không đáp ứng ngay từ đầu với trị liệu do thiếu hụt kháng nguyên mục tiêu hoặc có khiếm khuyết trong các con đường truyền tín hiệu nội bào. Trong nhiều trường hợp khác, sau một giai đoạn đáp ứng ban đầu ngoạn mục, các dòng tế bào u bắt đầu tích lũy đột biến bổ sung (chẳng hạn như đột biến làm thay đổi cấu trúc vị trí gắn kết của thuốc) dẫn đến kháng thuốc thứ phát và bệnh tái bùng phát.
- Tính dị hợp nội tại của khối u: Một khối u ác tính không phải là một tập hợp tế bào đồng nhất mà bao gồm nhiều quần thể phân nhánh tế bào mang các đột biến gen khác nhau. Khi một can thiệp tiêu diệt thành công dòng tế bào nhạy cảm, áp lực chọn lọc tự nhiên vô tình tạo điều kiện cho các dòng tế bào mang đột biến kháng thuốc phát triển áp đảo.
- Rào cản vi môi trường và độc tính điều trị: Mạng lưới mô đệm dày đặc, áp lực dịch kẽ tăng cao và hiện tượng thiếu oxy cục bộ cản trở sự thâm nhập của thuốc và các tế bào lympho T hiệu lực vào sâu bên trong lõi khối u. Đồng thời, do một số mục tiêu phân tử vẫn có mặt ở mức độ nhất định trên các mô bình thường, việc tăng liều thuốc để vượt qua tình trạng kháng u luôn bị giới hạn bởi các tác dụng phụ nghiêm trọng trên cơ quan nội tạng của người bệnh.