Bệnh HbH (bệnh Hemoglobin H) là một thể bệnh alpha-thalassemia mức độ trung gian do mất chức năng 3 trong số 4 gen alpha-globin, dẫn đến sự thiếu hụt nghiêm trọng chuỗi alpha-globin và làm dư thừa các chuỗi beta tự do kết tụ thành tetramer beta-4 không bền vững (Hemoglobin H), gây thiếu máu tán huyết mạn tính. Bài viết này trình bày cơ sở di truyền phân tử, cơ chế bệnh sinh, các biểu hiện lâm sàng, phương pháp chẩn đoán và phác đồ điều trị bệnh HbH.
Cơ sở di truyền phân tử của bệnh HbH
Bình thường ở người khỏe mạnh, cụm gen alpha-globin nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 16 gồm hai bản sao gen hoạt động trên mỗi nhiễm sắc thể: gen HBA1 và gen HBA2, tạo nên tổng cộng 4 bản sao gen alpha-globin trong bộ nhiễm sắc thể lưỡng bội (ký hiệu là alpha alpha / alpha alpha). Bốn gen này chịu trách nhiệm tổng hợp các chuỗi polypeptide alpha-globin để kết hợp với chuỗi beta-globin tạo thành phân tử hemoglobin trưởng thành bình thường HbA.
Theo tổng quan của Taher, Weatherall và Cappellini (2018) trên tạp chí The Lancet, bệnh HbH phát sinh khi có sự bất hoạt của 3 trong số 4 gen alpha-globin (chỉ còn duy nhất một gen alpha hoạt động). Tùy thuộc vào bản chất tổn thương di truyền, bệnh HbH được phân thành hai nhóm cơ chế chính:
1. Bệnh HbH thể mất đoạn (Deletional HbH Disease)
Đây là dạng phổ biến nhất tại khu vực Đông Nam Á và Địa Trung Hải, thường phát sinh do sự kết hợp dị hợp tử giữa một alen mất đoạn kép (mất cả hai gen alpha trên cùng một nhiễm sắc thể, ký hiệu là --) và một alen mất đoạn đơn (mất một gen alpha, ký hiệu là -alpha). Kiểu gen điển hình là --/-alpha. Đột biến mất đoạn lớn Đông Nam Á (--SEA) kết hợp với mất đoạn alpha-3.7 hoặc alpha-4.2 là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh.
2. Bệnh HbH thể không mất đoạn (Non-deletional HbH Disease)
Xảy ra khi một alen mang đột biến mất đoạn kép kết hợp với một alen mang đột biến điểm hoặc đột biến chèn/mất nucleotid nhỏ trên gen alpha-globin (ký hiệu là --/alpha^T alpha hoặc --/alpha alpha^T). Điển hình nhất tại Việt Nam và Đông Nam Á là đột biến ở codon kết thúc của gen HBA2 tạo ra chuỗi hemoglobin kéo dài bất thường mang tên Hb Constant Spring (Hb CS). Nghiên cứu của Chui, Fucharoen và Chan (2003) trên tạp chí Blood chỉ ra rằng thể HbH không mất đoạn thường có kiểu hình thiếu máu tán huyết nặng nề hơn, lách to hơn và nhu cầu truyền máu cao hơn rõ rệt so với thể mất đoạn.
Cơ chế bệnh sinh và sinh lý bệnh học
Sự thiếu hụt trầm trọng chuỗi alpha-globin tạo ra sự mất cân bằng tỷ lệ chuỗi globin trong quá trình sinh hồng cầu tại tủy xương:
- Sự hình thành tetramer Hemoglobin H (beta-4): Các chuỗi beta-globin tự do bị dư thừa sẽ tự kết hợp với nhau tạo thành cấu trúc tetramer gồm bốn chuỗi beta, được gọi là Hemoglobin H (HbH). Phân tử HbH có ái lực với oxy cực kỳ cao (gấp khoảng 10 lần so với HbA bình thường) và hầu như không có hiệu ứng Bohr. Do đó, HbH không có khả năng giải phóng oxy hiệu quả cho các mô ngoại vi khi đi qua mao mạch.
- Sự kết tủa thể vùi và tán huyết ngoại mạch: Phân tử HbH rất kém bền vững và dễ bị oxy hóa. Khi hồng cầu già đi hoặc khi cơ thể tiếp xúc với các tác nhân stress oxy hóa (như sốt cao, nhiễm trùng hoặc một số loại thuốc), các phân tử HbH kết tủa tạo thành các khối thể vùi (inclusion bodies) bám vào màng tế bào hồng cầu. Khi các hồng cầu này đi qua các xoang lách, đại thực bào tại lách sẽ nhận diện và giữ lại để tiêu hủy, dẫn đến tình trạng thiếu máu tán huyết ngoại mạch mạn tính.
- Sinh hồng cầu không hiệu lực: Mặc dù mức độ sinh hồng cầu không hiệu lực trong tủy xương ở alpha-thalassemia nhẹ hơn so với beta-thalassemia, sự phá hủy các tiền hồng cầu mang thể vùi vẫn kích thích tăng sinh tủy xương phản ứng, làm giãn rộng khoang tủy và biến dạng xương ở những trường hợp nặng.
Biểu hiện lâm sàng và các biến chứng
Bệnh HbH có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, từ thể nhẹ không triệu chứng đến thể trung gian nặng phụ thuộc truyền máu ngắt quãng:
| Hệ cơ quan / Biểu hiện | Dấu hiệu lâm sàng đặc trưng | Cơ chế và nguy cơ biến chứng |
|---|---|---|
| Hội chứng thiếu máu | Da xanh, niêm mạc nhợt, mệt mỏi mạn tính, hoa mắt chóng mặt khi gắng sức; nồng độ hemoglobin dao động trong khoảng từ 70 đến 100 g/L. | Tán huyết liên tục kết hợp với giảm khả năng vận chuyển oxy của các phân tử HbH. |
| Hội chứng tán huyết và lách to | Vàng da, vàng mắt nhẹ từng đợt, nước tiểu sẫm màu; lách to ở nhiều mức độ khác nhau (từ độ I đến độ IV). | Lách làm việc quá mức để lọc các hồng cầu chứa thể vùi HbH; có thể dẫn đến cường lách gây giảm tiểu cầu và bạch cầu. |
| Chuyển hóa sắt và quá tải sắt | Tăng hấp thu sắt qua đường tiêu hóa do ức chế hepcidin, dẫn đến lắng đọng sắt tại các cơ quan nội tạng. | Tích tụ sắt gây tổn thương gan (xơ gan), tim (suy tim, rối loạn nhịp) và các tuyến nội tiết gây tiểu đường, suy giáp. |
| Hệ mật và sỏi mật | Đau hạ sườn phải, sốt, vàng da tắc mật do sỏi sắc tố mật bilirubin trong túi mật hoặc đường mật. | Tán huyết mạn tính làm tăng bài tiết bilirubin gián tiếp qua gan vào dịch mật, tạo nhân hình thành sỏi mật. |
| Cơn tan máu cấp tính | Hemoglobin tụt giảm đột ngột, sốt cao, tiểu huyết sắc tố đỏ sẫm sau khi nhiễm khuẩn hoặc dùng thuốc oxy hóa. | Stress oxy hóa thúc đẩy hàng loạt phân tử HbH kết tủa đồng loạt, phá hủy ồ ạt hồng cầu trong tuần hoàn. |
Chẩn đoán phân biệt và xét nghiệm cận lâm sàng
Quy trình chẩn đoán bệnh HbH đòi hỏi sự kết hợp chặt chẽ giữa xét nghiệm huyết học thường quy và phân tích di truyền phân tử chuyên sâu:
- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Cho thấy tình trạng thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc với các chỉ số MCV và MCH giảm sâu, tỷ lệ hồng cầu lưới tăng cao phản ánh đáp ứng sinh máu của tủy xương.
- Nhuộm Brilliant Cresyl Blue (BCB): Quan sát thấy các thể vùi HbH kết tủa lấm tấm bên trong bào tương hồng cầu, tạo hình ảnh đặc trưng giống như quả bóng golf.
- Điện di huyết sắc tố (HPLC hoặc điện di mao quản): Phát hiện dải sắc ký hoặc đỉnh di chuyển nhanh của Hemoglobin H (thường chiếm từ 5% đến 30% tổng lượng hemoglobin ở người lớn) cùng với sự hiện diện của Hb Bart's ở trẻ sơ sinh.
- Xét nghiệm phân tích di truyền phân tử: Ứng dụng kỹ thuật Gap-PCR và giải trình tự gen để xác định chính xác các đột biến mất đoạn và đột biến điểm trên các gen alpha-globin, phục vụ chẩn đoán xác định và tư vấn di truyền trước sinh nhằm phòng ngừa thể phù thai Hb Bart's nghiêm trọng ở các thế hệ sau.
Chiến lược quản lý và điều trị
Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Thalassemia do Bộ Y tế ban hành năm 2014 theo Quyết định số 1539/QĐ-BYT, việc quản lý bệnh nhân HbH tập trung vào các biện pháp điều trị bảo tồn và phòng ngừa biến chứng:
- Chế độ theo dõi và truyền máu: Phần lớn bệnh nhân HbH không cần truyền máu định kỳ thường xuyên. Chỉ định truyền khối hồng cầu được cân nhắc trong các đợt tán huyết cấp, khi phụ nữ mang thai, trước các phẫu thuật lớn hoặc khi nồng độ hemoglobin giảm sâu gây suy giảm huyết động.
- Kiểm soát quá tải sắt và thải sắt: Theo dõi nồng độ ferritin huyết thanh định kỳ hàng năm. Chỉ định điều trị thải sắt bằng thuốc uống hoặc tiêm truyền khi ferritin huyết thanh vượt ngưỡng quy định để bảo vệ chức năng gan và tim.
- Bổ sung acid folic: Bổ sung acid folic đều đặn để đáp ứng nhu cầu tăng sinh hồng cầu mạnh mẽ của tủy xương, tuyệt đối không tự ý bổ sung các chế phẩm chứa sắt khi chưa có chỉ định y khoa.
- Phẫu thuật cắt lách: Chỉ định phẫu thuật cắt lách được xem xét thận trọng ở bệnh nhân có cường lách nặng kèm giảm các dòng tế bào máu hoặc lách quá to gây đau đớn và hạn chế vận động. Bệnh nhân cần được tiêm phòng vắc xin phế cầu, màng não cầu trước khi phẫu thuật để phòng ngừa nhiễm trùng huyết.