Thalassemia là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại

Thalassemia là một nhóm bệnh lý huyết học di truyền gây ra bởi sự tổng hợp không đầy đủ hoặc bất thường của các chuỗi globin – thành phần cấu trúc của hemoglobin trong hồng cầu. Đây là nguyên nhân dẫn đến tình trạng thiếu máu mạn tính, biến dạng hồng cầu và các biến chứng toàn thân do giảm khả năng vận chuyển oxy đến mô. Bệnh này có đặc điểm di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường và phổ biến ở các khu vực như Địa Trung Hải, Trung Đông, Nam Á và Đông Nam Á.

Hemoglobin (Hb) là protein có vai trò vận chuyển oxy trong máu, gồm 4 chuỗi globin (2 alpha và 2 beta). Trong thalassemia, gen mã hóa cho một trong hai loại chuỗi này bị đột biến hoặc mất đoạn, dẫn đến mất cân bằng trong tổng hợp hemoglobin. Tình trạng này làm tăng nguy cơ phá hủy hồng cầu sớm, gây thiếu máu và loạt biến chứng liên quan đến xương, gan, lách, tim và nội tiết.

Dựa trên loại chuỗi globin bị ảnh hưởng, thalassemia được chia thành hai nhóm chính:

• Alpha-thalassemia: do đột biến hoặc mất đoạn ở gen HBA1 và HBA2 – ảnh hưởng đến tổng hợp chuỗi alpha-globin.
• Beta-thalassemia: do đột biến gen HBB – ảnh hưởng đến tổng hợp chuỗi beta-globin.

Phân loại theo mức độ lâm sàng bao gồm:

• Thalassemia thể phụ thuộc truyền máu (TDT – transfusion-dependent thalassemia): bệnh nhân cần truyền máu thường xuyên để duy trì nồng độ hemoglobin tối thiểu, thường gặp ở các thể nặng như beta-thalassemia major.
• Thalassemia thể không phụ thuộc truyền máu (NTDT – non-transfusion-dependent thalassemia): không cần truyền máu thường xuyên, có thể bao gồm các thể nhẹ như thalassemia intermedia hoặc thể mang gen (carrier/trait).

Bảng tóm tắt phân loại:

Phân loại	Gen liên quan	Chuỗi bị ảnh hưởng	Đặc điểm
Alpha-thalassemia	HBA1, HBA2	Alpha-globin	Gây thiếu chuỗi alpha, tích tụ beta hoặc gamma
Beta-thalassemia	HBB	Beta-globin	Gây thiếu chuỗi beta, tích tụ alpha

Nguyên nhân di truyền

Thalassemia là bệnh lý di truyền lặn, có nghĩa là một cá thể cần phải nhận cả hai bản sao gen đột biến từ cha và mẹ mới biểu hiện bệnh rõ rệt. Nếu chỉ mang một bản sao đột biến, người đó được gọi là người mang gen bệnh (carrier) và thường không có triệu chứng rõ rệt hoặc chỉ biểu hiện thiếu máu nhẹ.

Nguyên nhân gốc rễ của thalassemia là các đột biến hoặc mất đoạn trong các gen quy định tổng hợp chuỗi globin. Cụ thể:

• Đối với alpha-thalassemia: các đột biến liên quan đến gen HBA1 và HBA2 (nằm trên nhiễm sắc thể 16), gây mất một hoặc nhiều bản sao của gen alpha-globin.
• Đối với beta-thalassemia: thường do đột biến gen HBB (trên nhiễm sắc thể 11) dẫn đến giảm (beta+) hoặc mất hoàn toàn (beta0) khả năng tạo chuỗi beta-globin.

Số lượng gen bị mất hoặc đột biến quyết định mức độ nặng của bệnh. Ví dụ, trong alpha-thalassemia:

• Mất 1 gen: không triệu chứng, gọi là silent carrier.
• Mất 2 gen: thiếu máu nhẹ (alpha-thalassemia trait).
• Mất 3 gen: HbH disease – thiếu máu vừa đến nặng.
• Mất 4 gen: hydrops fetalis – thường tử vong trong bào thai.

Bảng mô tả mối liên hệ giữa kiểu gen và biểu hiện lâm sàng (beta-thalassemia):

Kiểu gen	Loại	Mức độ bệnh
β/β	Bình thường	Không có bệnh
β/β+	Beta-thalassemia trait	Thiếu máu nhẹ
β+/β+	Intermedia	Thiếu máu vừa, đôi khi cần truyền
β0/β0	Major	Thiếu máu nặng, cần truyền máu định kỳ

Cơ chế bệnh sinh

Hemoglobin là protein chính của hồng cầu, có vai trò vận chuyển oxy. Cấu trúc của hemoglobin bình thường (HbA) bao gồm hai chuỗi alpha và hai chuỗi beta. Khi có đột biến làm giảm tổng hợp một trong hai chuỗi này, hemoglobin không được hình thành đầy đủ, gây ra mất cân bằng cấu trúc chuỗi globin.

Trong beta-thalassemia, sự thiếu hụt chuỗi beta dẫn đến tích tụ chuỗi alpha không ghép đôi được. Các chuỗi alpha dư thừa này kết tủa trong hồng cầu đang trưởng thành, gây tổn thương màng tế bào, làm hồng cầu bị phá hủy sớm (tại tủy xương hoặc lách). Hậu quả là thiếu máu mạn tính, kích hoạt tủy xương tăng sản xuất hồng cầu, dẫn đến phì đại xương và biến dạng khung mặt, đặc biệt là xương hàm.

Các cơ chế bệnh lý chính gồm:

• Giảm tổng hợp hemoglobin → giảm vận chuyển oxy → thiếu máu.
• Hủy hoại hồng cầu sớm → bilirubin tăng → vàng da, sỏi mật.
• Phì đại tủy xương → biến dạng xương, loãng xương.
• Truyền máu lặp đi lặp lại → quá tải sắt → tổn thương gan, tim, nội tiết.

Sơ đồ quá trình bệnh sinh có thể mô tả bằng chuỗi nguyên nhân – hậu quả liên tục, từ đột biến gen → rối loạn tổng hợp globin → phá hủy hồng cầu → thiếu máu → tăng hấp thu sắt → biến chứng đa cơ quan.

Triệu chứng và biểu hiện lâm sàng

Các biểu hiện lâm sàng của thalassemia thay đổi từ không có triệu chứng (thể nhẹ) đến thiếu máu nặng và biến dạng xương (thể nặng). Triệu chứng thường xuất hiện ở trẻ nhỏ từ 6 tháng tuổi trở đi – thời điểm mà hemoglobin bào thai (HbF) bắt đầu giảm và HbA bắt đầu chiếm ưu thế.

Các triệu chứng phổ biến bao gồm:

• Da xanh xao, mệt mỏi kéo dài do thiếu máu.
• Vàng da nhẹ, nước tiểu sẫm màu do tăng bilirubin.
• Lách to, gan to do tăng phá huỷ hồng cầu và tăng sản xuất máu ngoài tủy.
• Biến dạng xương mặt: trán dô, mũi tẹt, hàm trên nhô do phì đại tủy xương.
• Chậm lớn, dậy thì muộn, rối loạn nội tiết nếu không điều trị hiệu quả.

Trong các thể nhẹ như thalassemia minor hoặc carrier, người bệnh có thể hoàn toàn không có triệu chứng và chỉ được phát hiện tình cờ qua xét nghiệm máu. Ở thể nặng (thalassemia major), nếu không được truyền máu thường xuyên, bệnh nhân có thể tử vong sớm do suy tim, nhiễm trùng hoặc biến chứng gan mật.

Chẩn đoán

Việc chẩn đoán thalassemia dựa trên sự kết hợp giữa lâm sàng, huyết học và xét nghiệm di truyền. Ở những bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu, cần phân biệt thalassemia với các nguyên nhân thiếu máu khác, đặc biệt là thiếu sắt. Đặc điểm đặc trưng là thiếu máu hồng cầu nhỏ, nhược sắc nhưng sắt huyết thanh bình thường hoặc tăng.

Các bước chẩn đoán bao gồm:

• Công thức máu (CBC): Thể hiện thiếu máu hồng cầu nhỏ (MCV thấp), nhược sắc (MCH thấp), số lượng hồng cầu bình thường hoặc tăng nhẹ.
• Điện di hemoglobin: Phát hiện tăng hemoglobin A2 (HbA2) và/hoặc hemoglobin F (HbF) trong beta-thalassemia.
• Xét nghiệm sắt huyết thanh: Phân biệt với thiếu máu thiếu sắt – trong thalassemia thường có ferritin bình thường hoặc tăng.
• Giải trình tự gen: Xác định đột biến ở gen HBB hoặc HBA1/HBA2 – đặc biệt quan trọng trong tư vấn di truyền và sàng lọc trước sinh.

Siêu âm bụng có thể được chỉ định để đánh giá gan to, lách to. Chụp X-quang xương sọ hoặc mặt ở trẻ bị bệnh lâu năm có thể cho thấy hình ảnh “hộp sọ hình lưới” do phì đại tủy xương.

Chẩn đoán sớm, đặc biệt ở trẻ sơ sinh hoặc qua sàng lọc tiền hôn nhân, giúp kiểm soát bệnh hiệu quả và ngăn ngừa sinh con mắc thalassemia thể nặng.

Điều trị

Không có phương pháp điều trị dứt điểm cho đa số trường hợp thalassemia, ngoại trừ ghép tế bào gốc tạo máu. Tuy nhiên, việc kiểm soát triệu chứng và phòng ngừa biến chứng có thể giúp người bệnh sống khoẻ mạnh lâu dài.

Các phương pháp điều trị chính:

• Truyền máu: Là liệu pháp chủ đạo trong beta-thalassemia major, thường truyền mỗi 2–4 tuần để duy trì nồng độ Hb > 9–10 g/dL. Truyền máu giúp cải thiện phát triển thể chất, giảm hoạt hoá tủy và biến dạng xương.
• Thải sắt: Truyền máu thường xuyên gây quá tải sắt, vì vậy cần sử dụng thuốc thải sắt như deferoxamine (tiêm), deferasirox hoặc deferiprone (uống) để ngăn ngừa tổn thương gan, tim, tuyến nội tiết.
• Bổ sung axit folic: Giúp tăng tạo máu, đặc biệt ở những người có thiếu máu mạn tính.
• Điều trị nội tiết: Nếu xuất hiện đái tháo đường, suy sinh dục, suy giáp do quá tải sắt, cần điều trị thay thế hormone thích hợp.

Ở một số bệnh nhân chọn lọc, ghép tế bào gốc từ người hiến phù hợp (thường là anh/chị em ruột) có thể điều trị khỏi bệnh. Tuy nhiên, chi phí cao, rủi ro biến chứng và tỷ lệ thành công phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi, mức độ tổn thương cơ quan trước ghép.

Biến chứng

Biến chứng của thalassemia có thể liên quan trực tiếp đến bệnh lý nền (thiếu máu mạn, hoạt hóa tủy) hoặc gián tiếp do hậu quả của điều trị kéo dài (truyền máu và thải sắt). Quản lý biến chứng là yếu tố sống còn trong điều trị lâu dài.

Các biến chứng thường gặp:

• Quá tải sắt: Dẫn đến tổn thương gan (xơ gan), tim (suy tim, loạn nhịp), tuyến yên (suy sinh dục, chậm dậy thì), tuyến giáp (suy giáp), tuyến tụy (đái tháo đường).
• Biến dạng xương: Gây loãng xương, gãy xương tự phát, đặc biệt ở mặt, cột sống, xương chậu.
• Gan lách to: Gây cảm giác tức nặng bụng, đau, có thể cần phẫu thuật cắt lách nếu quá lớn hoặc gây giảm tiểu cầu.
• Nguy cơ nhiễm trùng: Do truyền máu hoặc cắt lách, đặc biệt là các bệnh như viêm gan B, C, HIV nếu máu không an toàn.
• Biến chứng tim mạch: Là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ứ sắt tại tim.

Theo dõi định kỳ bằng xét nghiệm ferritin, siêu âm tim, MRI gan – tim đánh giá sắt mô là cần thiết để kiểm soát biến chứng.

Phòng ngừa và tư vấn di truyền

Thalassemia có thể phòng ngừa hiệu quả bằng các chương trình sàng lọc cộng đồng, tư vấn di truyền và sàng lọc tiền hôn nhân, đặc biệt tại các khu vực có tần suất mang gen cao.

Các chiến lược phòng ngừa:

• Xét nghiệm người mang gen: Phát hiện các cặp đôi cùng mang gen để tư vấn nguy cơ sinh con mắc bệnh nặng.
• Sàng lọc trước sinh: Chọc ối, sinh thiết gai nhau giúp xác định kiểu gen thai nhi, từ đó có hướng xử lý phù hợp.
• Giáo dục cộng đồng: Nâng cao nhận thức về nguy cơ di truyền, tầm quan trọng của xét nghiệm di truyền trước kết hôn.

Nhiều nước như Thái Lan, Síp, Iran đã thành công trong việc giảm tỷ lệ sinh trẻ mắc thalassemia nặng thông qua các chương trình quốc gia có hệ thống tư vấn và sàng lọc di truyền bắt buộc. [Nguồn: NIH - Community Genetics in Thalassemia Prevention]

Tiên lượng

Với các tiến bộ trong chẩn đoán, truyền máu an toàn, liệu pháp thải sắt và chăm sóc toàn diện, tuổi thọ của người mắc thalassemia thể nặng đã được cải thiện rõ rệt – có thể sống đến 40–60 tuổi. Tuy nhiên, bệnh nhân vẫn đối mặt với nguy cơ cao về biến chứng tim, gan, nội tiết nếu không được theo dõi sát sao và điều trị đúng.

Người mang gen bệnh (carrier) thường sống bình thường và không có triệu chứng. Tuy nhiên, nếu kết hôn với người cùng mang gen, nguy cơ sinh con mắc bệnh thể nặng là 25% mỗi lần mang thai.

Nghiên cứu và tiến bộ

Các tiến bộ đáng chú ý trong điều trị thalassemia trong thập niên gần đây bao gồm:

• Liệu pháp gen: Đã được chấp thuận tại châu Âu và Hoa Kỳ, sử dụng vector virus đưa gen beta-globin lành vào tế bào gốc tạo máu để tái lập tổng hợp Hb bình thường.
• Luspatercept: Thuốc mới giúp giảm nhu cầu truyền máu ở bệnh nhân beta-thalassemia bằng cách tăng hiệu quả biệt hóa hồng cầu.
• CRISPR/Cas9: Đang được nghiên cứu nhằm chỉnh sửa trực tiếp các đột biến gây bệnh ở cấp độ DNA.

Những đột phá này mở ra hy vọng về điều trị tận gốc cho thalassemia, đặc biệt là với các bệnh nhân không có người hiến tủy phù hợp.

Kết luận

Thalassemia là bệnh lý huyết học di truyền phức tạp, ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời. Nhờ những tiến bộ trong y học hiện đại, bệnh nhân có thể sống lâu và hòa nhập xã hội nếu được chăm sóc đúng. Phòng ngừa qua sàng lọc và tư vấn di truyền là chiến lược bền vững để kiểm soát bệnh trong cộng đồng.