Manuela Uda1, Renzo Galanello2, Serena Sanna1, Guillaume Lettre3,4, Vijay G. Sankaran5,6, Wei‐Min Chen7, Gianluca Usala1, Fabio Busonero1, Andrea Maschio1, Giuseppe Albai1, Maria Grazia Piras1, Natascia Sestu1, Sandra Lai1, Mariano Dei1, Antonella Mulas1, Laura Crisponi1, Silvia Naitza1, Isadora Asunis1, Manila Deiana1, Ramaiah Nagaraja8, Lucia Perseu1, Stefania Satta2, Maria Dolores Cipollina2, Carla Sollaino2, Paolo Moi2, Joel N. Hirschhorn3,4, Stuart H. Orkin5,6, Gonçalo R. Abecasis7, David Schlessinger8, Antonio Cao1
1*Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Cittadella Universitaria di Monserrato, Monserrato, Cagliari, Italy 09042;
2Clinica Pediatrica, Ospedale Microcitemico, Via Jenner s/n 09121 Cagliari, Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie, Università degli Studi di Cagliari, 09121Cagliari, Italy;
3Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology, 7 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142;
4Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology, 7 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142;; Children's Hospital of Boston, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115;
5Children's Hospital of Boston, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115;
6Department of Pediatric Oncology, Dana–Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115;
7Center for Statistical Genetics, Department of Biostatistics, University of Michigan, 1420 Washington Heights, Ann Arbor, MI 48109; and
8**Gerontology Research Center, National Institute on Aging, 5600 Nathan Shock Drive, Baltimore, MD 21224
Tóm tắt
β-Thalassemia và bệnh hồng cầu hình lưỡi liềm đều thể hiện sự đa dạng kiểu hình lớn, mặc dù thường được coi là những bệnh đơn gen Mendelian. Nguyên nhân cho điều này vẫn chưa được hiểu rõ, mặc dù mức độ hemoglobin thai nhi (HbF) là một yếu tố cải thiện được mô tả tốt trong cả hai tình trạng này. Để hiểu rõ hơn về cơ sở di truyền của sự đa dạng này, chúng tôi đã thực hiện các quét toàn bộ bộ gen với 362,129 SNP phổ biến trên 4,305 cá thể Sardinia để tìm kiếm mối liên kết di truyền và liên quan đến mức HbF, cũng như các đặc điểm liên quan đến tế bào máu đỏ khác. Trong số những biến thể chính ảnh hưởng đến mức độ HbF, SNP rs11886868 trong gien BCL11A có sự liên quan mạnh mẽ đến đặc điểm này (
P
< 10
−35
). Tần suất alen C cao hơn đáng kể ở những cá thể Sardinia có mức HbF cao, được phát hiện qua sàng lọc β-thalassemia, và bệnh nhân có những dạng β-thalassemia nhẹ so với những người bị thalassemia lớn. Chúng tôi cũng chỉ ra rằng biến thể BCL11A tương tự có liên quan chặt chẽ đến mức HbF trong một tập hợp lớn các bệnh nhân hồng cầu hình lưỡi liềm. Những kết quả này chỉ ra rằng các biến thể BCL11A, bằng cách điều chỉnh mức HbF, đóng vai trò như một yếu tố cải thiện quan trọng của kiểu hình β-thalassemia, và khả năng có thể giúp cải thiện các rối loạn hemoglobin khác. Chúng tôi kỳ vọng những phát hiện của mình sẽ giúp làm rõ các cơ chế phân tử của việc điều tiết globin thai nhi và cuối cùng có thể góp phần vào phát triển các phương pháp điều trị mới cho β-thalassemia và bệnh thiếu máu hồng cầu hình lưỡi liềm.
