Androgen là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa Androgen

Androgen là nhóm hormone steroid chịu trách nhiệm phát triển và duy trì đặc tính sinh dục nam, cũng như điều hòa chuyển hóa cơ, xương và nang lông. Chúng bao gồm các hợp chất nội sinh như testosterone, dihydrotestosterone (DHT) và androstenedione, cùng một số dẫn xuất tổng hợp được sử dụng trong lâm sàng.

Vai trò chính của androgen là gắn vào receptor androgen (AR) trong tế bào đích, kích hoạt con đường tín hiệu genomic và non-genomic để điều chỉnh phiên mã gen mục tiêu. Mức độ androgen trong cơ thể dao động theo chu kỳ sinh trưởng và các điều kiện bệnh lý, ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe sinh sản, mật độ xương và khối cơ.

• Testosterone: hormone chính do tế bào Leydig tinh hoàn sản xuất, đóng vai trò trung tâm.
• DHT: sản phẩm chuyển hóa của testosterone bởi 5α-reductase, có ái lực AR cao hơn.
• Androstenedione: tiền chất cho testosterone và estrogen, sản xuất ở tuyến thượng thận và buồng trứng.

Androgen không chỉ quan trọng ở nam giới mà còn có vai trò ở phụ nữ, tham gia điều hòa chu kỳ kinh nguyệt, mật độ xương và chức năng thần kinh trung ương. Rối loạn nồng độ androgen ở nữ có thể dẫn đến buồng trứng đa nang (PCOS) hoặc tăng lông không mong muốn.

Cấu trúc hóa học và tổng hợp

Androgen là hormone steroid với khung cấu trúc cơ bản C19 gồm bốn vòng cyclopentanoperhydrophenanthrene. Mỗi loại androgen khác nhau ở số lượng và vị trí nhóm chức hydroxyl (–OH) hoặc ketone (=O), cũng như liên kết đôi trong vòng A.

Testosterone có công thức phân tử $C_{19}H_{28}O_{2}$ với nhóm –OH tại C17 và nhóm ketone tại C3. DHT khác biệt ở việc bão hòa liên kết đôi Δ4,5, giúp tăng ái lực AR. Androstenedione mang hai nhóm ketone tại C3 và C17, đóng vai trò tiền chất sinh tổng hợp.

1. Sinh tổng hợp: Bắt đầu từ cholesterol → pregnenolone → progesterone → 17α-hydroxyprogesterone → androstenedione.
2. Chuyển hóa nội sinh: Androstenedione → testosterone (17β-HSD), testosterone → DHT (5α-reductase).
3. Chuyển hóa thải trừ: Glucuronid hóa và sulfat hóa ở gan, thải qua mật và nước tiểu.

Hợp chất	Công thức	Chức năng
Testosterone	C19H28O2	Điều hòa đặc tính sinh dục, khối cơ, mật độ xương
DHT	C19H30O2	Tăng cường phát triển nang lông, tuyến tiền liệt
Androstenedione	C19H26O2	Tiền chất tổng hợp testosterone và estrogen

Quá trình tổng hợp hormone này phụ thuộc vào enzyme chủ chốt như CYP17A1 (17α-hydroxylase/17,20-lyase) và 17β-HSD, cũng như co-factor NADPH để điều phối chính xác từng bước chuyển hóa.

Hệ receptor và tín hiệu

Receptor androgen (AR) là thụ thể nội bào thuộc họ thụ thể hạt nhân, bao gồm hai đồng phân PR-A và PR-B (ở progesterone) tương tự, nhưng ở AR không có các đồng phân này. Khi androgen gắn vào, AR giải phóng from heat-shock proteins, dimerize và chuyển vào nhân.

Trong nhân, phức hợp AR–androgen gắn vào androgen response element (ARE) trên DNA để điều hòa phiên mã gen mục tiêu như PSA, TMPRSS2 và IGF-1. Sự kích hoạt genomic mất vài giờ đến ngày, điều hòa các chức năng sinh học lâu dài.

• Non-genomic pathway: Androgen tác động nhanh qua AR tại màng hoặc G-protein-coupled receptor, kích hoạt kinase MAPK, PI3K/Akt.
• Cross-talk: Tương tác với thụ thể estrogen (ER) và glucocorticoid (GR) để cân bằng chuyển hóa và tăng trưởng tế bào.
• Feedback âm: AR giảm biểu hiện LH/FSH qua trục trục dưới đồi – yên để điều hòa nồng độ androgen.

Vai trò sinh học

Trong giai đoạn dậy thì nam, androgen khởi động quá trình biệt hóa dương vật, tinh hoàn và tuyến tiền liệt, đồng thời thúc đẩy phát triển lông mu, lông nách và thay đổi giọng nói. Ở tuổi trưởng thành, androgen duy trì khối cơ, mật độ xương và tổng hợp hồng cầu.

Androgen cũng ảnh hưởng đến chức năng thần kinh trung ương, điều tiết ham muốn tình dục (libido), tinh thần và khả năng tập trung. Mức testosterone thấp có liên quan đến mệt mỏi, trầm cảm và giảm ham muốn.

• Chuyển hóa: tăng tổng hợp protein cơ, giảm mỡ cơ thể.
• Xương: kích thích osteoblast, bảo vệ mật độ xương chống loãng xương.
• Tinh dịch: hỗ trợ sinh tinh qua tác động trên tế bào Sertoli.

Ở phụ nữ, androgen xuất hiện ở nồng độ thấp, đóng vai trò điều hòa chu kỳ kinh nguyệt, duy trì khối cơ và sức khỏe xương. Rối loạn androgen ở nữ có thể dẫn đến buồng trứng đa nang (PCOS), với triệu chứng tăng lông, mụn và rối loạn kinh nguyệt.

Sinh tổng hợp và chuyển hóa

Quá trình sinh tổng hợp androgen bắt đầu từ cholesterol trong tế bào Leydig của tinh hoàn, tế bào theca ở buồng trứng và vùng vỏ của tuyến thượng thận. Cholesterol được chuyển thành pregnenolone nhờ enzyme CYP11A1, sau đó qua loạt phản ứng hydroxyl hóa và lyase của CYP17A1 tạo thành 17α-hydroxypregnenolone và dehydroepiandrosterone (DHEA). DHEA tiếp tục thành androstenedione, tiền chất chung cho testosterone và estrogen.

Testosterone hình thành qua phản ứng khử 17-ketone của androstenedione bởi 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (17β-HSD). Một phần testosterone tại mô ngoại vi được chuyển thành dihydrotestosterone (DHT) bởi 5α-reductase, với ái lực AR gấp 2–5 lần testosterone. Quá trình thải trừ androgen chính qua gan, bằng glucuronid hóa và sulfat hóa, tạo hợp chất tan trong nước thải qua mật và nước tiểu.

Bước	Enzyme	Sản phẩm
Cholesterol → Pregnenolone	CYP11A1	Pregnenolone
Pregnenolone → DHEA	CYP17A1	DHEA
Androstenedione → Testosterone	17β-HSD	Testosterone
Testosterone → DHT	5α-Reductase	DHT

Định lượng và đánh giá

Đo nồng độ androgen toàn phần và tự do là bước quan trọng trong chẩn đoán các rối loạn nội tiết. Phương pháp LC-MS/MS (liquid chromatography–mass spectrometry) hiện được coi là tiêu chuẩn vàng nhờ độ nhạy cao và khả năng phân biệt testosterone, DHT và các đồng phân chất chuyển hóa. ELISA và RIA vẫn được dùng rộng rãi nhờ chi phí thấp và tốc độ thực hiện nhanh.

Tỷ lệ testosterone toàn phần/TG (testosterone cộng tổng globulin liên kết hormone sinh dục) hoặc tính toán testosterone tự do (free testosterone) theo công thức Vermeulen cung cấp đánh giá chính xác hơn khả năng hoạt động sinh học. Tham khảo giá trị bình thường ở nam giới trưởng thành: testosterone toàn phần 300–1.000 ng/dL, testosterone tự do 5–20 ng/dL.

• LC-MS/MS: phân tích đa chỉ tiêu, tránh chéo kháng thể.
• RIA/ELISA: dễ thực hiện, độ chính xác tương đối.
• Phân tích SHBG: xác định protein vận chuyển, tinh chỉnh kết quả.

Rối loạn liên quan

Thiếu androgen (hypogonadism) ở nam giới gây mệt mỏi, giảm khối cơ, loãng xương, giảm ham muốn và có thể kèm trầm cảm. Nguyên nhân có thể do suy tinh hoàn nguyên phát, suy trục dưới đồi – yên thứ phát hoặc do lão hóa (andropause). Chẩn đoán dựa trên triệu chứng lâm sàng kết hợp nồng độ testosterone giảm dưới ngưỡng tham chiếu.

Thừa androgen ở phụ nữ biểu hiện bằng hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), với triệu chứng tăng lông (hirsutism), mụn trứng cá, rối loạn kinh nguyệt và kháng insulin. Nồng độ testosterone toàn phần >70 ng/dL hoặc testosterone tự do >2 ng/dL gợi ý PCOS. Ở nam giới, androgen thừa có thể do u tinh hoàn hoặc tuyến thượng thận, dẫn đến tăng sinh tuyến tiền liệt và rối loạn chức năng sinh sản.

Ứng dụng lâm sàng

Liệu pháp thay thế testosterone (TRT) được chỉ định cho nam giới thiếu androgen rõ ràng, bằng các dạng gel bôi, miếng dán hoặc tiêm bắp. TRT cải thiện khối cơ, mật độ xương và chất lượng cuộc sống nhưng phải theo dõi chặt nồng độ hematocrit, PSA và chức năng gan.

Ức chế androgen và enzyme 5α-reductase (finasteride, dutasteride) dùng trong điều trị phì đại tuyến tiền liệt và rụng tóc kiểu nam. Thuốc kháng androgen như bicalutamide, enzalutamide được sử dụng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt kết hợp với liệu pháp cắt đứt androgen (ADT) để ngăn AR kích thích tăng sinh tế bào ung thư.

• TRT: gel (50–100 mg/ngày), tiêm (100–200 mg/tuần).
• Finasteride: 5 mg/ngày (BPH), 1 mg/ngày (alopecia).
• Enzalutamide: 160 mg/ngày cho ung thư tuyến tiền liệt kháng castration.

Xu hướng nghiên cứu và phát triển

Selective androgen receptor modulators (SARMs) như ostarine và LGD-4033 đang được thử nghiệm lâm sàng để đạt tác dụng chọn lọc trên cơ xương, giảm tác dụng phụ lên tuyến tiền liệt và da. SARMs gắn AR ngoại bào, kích hoạt genomic mà không gây giãn tuyến tiền liệt hay tăng sản tuyến vú.

Công nghệ gene-editing CRISPR/Cas9 mở ra hướng điều chỉnh chính xác gen AR hoặc enzyme sinh tổng hợp androgen trong bệnh lý di truyền. Các thử nghiệm preclinical đang nghiên cứu chỉnh sửa tế bào Leydig để điều trị hypogonadism nguyên phát. Đồng thời, nghiên cứu ảnh hưởng của androgen lên microbiome và chuyển hóa toàn thân được quan tâm để hiểu sâu vai trò hệ vi sinh trong bệnh lý nội tiết.

• SARMs: chọn lọc cơ – xương, giảm tác dụng phụ.
• CRISPR/Cas9: điều chỉnh gen AR, enzyme sinh tổng hợp.
• Microbiome: tương tác androgen – ruột, ảnh hưởng trao đổi chất.

Tài liệu tham khảo

• Mooradian, A. D., Morley, J. E. & Korenman, S. G. Biological actions of androgens. Endocrine Reviews. 1987;8(1):1–28.
• Traish, A. M. et al. The dark side of testosterone deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance. Journal of Andrology. 2009;30(1):23–32.
• Endocrine Society. Testosterone Therapy in Men With Androgen Deficiency Syndromes. 2018. https://www.endocrine.org/
• Wilson, J. D. & Foster, D. W. Williams Textbook of Endocrinology. Elsevier, 2020.
• National Institutes of Health. MedlinePlus: Androgens. https://medlineplus.gov/androgens.html