Brca1 là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và khái quát BRCA1

BRCA1 (Breast Cancer 1) là gen ức chế khối u quan trọng trên nhiễm sắc thể 17q21, mã hóa protein có vai trò trung tâm trong duy trì ổn định bộ gen. Protein BRCA1 tham gia phát hiện và sửa chữa đứt gãy đôi chuỗi DNA, ngăn ngừa tích lũy đột biến sinh ung thư.

Đột biến mất chức năng BRCA1 dẫn đến giảm hiệu quả sửa chữa DNA theo con đường tái tổ hợp dị hướng (homologous recombination), làm tăng nguy cơ phát triển các khối u ác tính, đặc biệt là ung thư vú và buồng trứng di truyền.

BRCA1 được phát hiện năm 1994 thông qua nghiên cứu gia đình có tiền sử ung thư vú rõ rệt, từ đó trở thành tiêu chí sàng lọc di truyền và hướng dẫn chiến lược phòng ngừa ung thư ở nhóm nguy cơ cao (Nature Genetics).

Cấu trúc phân tử và miền chức năng

Protein BRCA1 gồm khoảng 1.863 amino acid, có hai miền chính đặc trưng:

• Vùng RING (aa 1–100): tương tác với BARD1 để tạo phức hợp E3 ubiquitin ligase, điều hòa phân hủy protein và tín hiệu sửa chữa DNA.
• Miền trung tâm (aa 500–1200): giàu serine-glutamine (SQ) chứa nhiều vị trí phosphoryl hóa, điều chỉnh hoạt động qua tín hiệu ATM/ATR khi tế bào chịu stress DNA.
• Vùng BRCT (aa 1650–1863): nhận diện motif phosphorylated trên protein đứt gãy DNA như CtIP, giúp tập hợp phức hợp sửa chữa tại điểm tổn thương.

Kiến trúc đa miền cho phép BRCA1 hoạt động như “bệ phóng” tổng hợp giữa các cơ chế tín hiệu và hiệu năng sửa chữa, đồng thời kết nối với chu kỳ tế bào để ngăn phân chia khi DNA chưa được sửa chữa đầy đủ.

Vai trò trong sửa chữa DNA

BRCA1 điều phối con đường tái tổ hợp dị hướng (homologous recombination, HR), vốn cần DNA mẹ không bị tổn thương làm khuôn mẫu. Khi phát hiện đứt gãy đôi chuỗi (double-strand break), BRCA1 cùng phức hợp MRN (MRE11–RAD50–NBS1) khởi động quá trình xử lý đầu mút và tập hợp RAD51 để bắt cặp DNA.

Bên cạnh HR, BRCA1–BARD1 cũng ức chế con đường sửa chữa không đồng nhất (non-homologous end joining, NHEJ) không chính xác, giảm thiểu tổ hợp ngẫu nhiên và sai lệch lối ghép nối DNA. Đồng thời, BRCA1 tham gia điểm kiểm soát chu kỳ tế bào tại pha G2/M, gắn liền tín hiệu sửa chữa DNA với cơ chế ngăn ngừa phân bào khi DNA chưa ổn định.

Đột biến BRCA1 và nguy cơ ung thư

Đột biến mất chức năng (loss-of-function) trong BRCA1 làm tăng nguy cơ ung thư vú lên đến 60–80% và ung thư buồng trứng 20–40% suốt cuộc đời. Các đột biến phổ biến bao gồm:

• Đột biến điểm gây sai mã (missense, nonsense).
• Cắt bỏ exon hoặc nhảy exon (splice-site variants).
• Đột biến khung (frameshift) do chèn – xóa nucleotide.

Đột biến	Loại	Tiền sử gia đình	Tỉ lệ VUS
185delAG	Frameshift	Ung thư vú/ovary	–
5382insC	Frameshift	Đa thế hệ	–
C61G	Missense	Ung thư vú sớm	5–10%

Biến thể “variant of uncertain significance” (VUS) chiếm khoảng 5–15% kết quả xét nghiệm, đòi hỏi nghiên cứu chức năng thêm để xác định tính chất bệnh lý (ClinVar).

Phương pháp xét nghiệm và sàng lọc

Xét nghiệm đột biến BRCA1 thường sử dụng nhiều kỹ thuật kết hợp để phát hiện chính xác mọi loại biến thể. Phổ biến nhất là giải trình tự thế hệ mới (NGS) với panel gene di truyền, cho phép phát hiện điểm đột biến, chèn/xóa nucleotide và biến thể splice-site trên toàn bộ exon và vùng cận exon của BRCA1.

Phương pháp MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) bổ sung để xác định các đột biến lớn như xóa hoặc lặp toàn bộ exon. Sanger sequencing thường được dùng để xác nhận biến thể VUS (variant of uncertain significance) hoặc đột biến phát hiện qua NGS.

• Chỉ định sàng lọc theo tiêu chí: tiền sử gia đình ung thư vú/ovary, khởi phát trước 50 tuổi, đột biến VUS tái phát.
• Tư vấn di truyền trước và sau xét nghiệm để giải thích ý nghĩa kết quả và nguy cơ di truyền (NCCN BRCA Testing Criteria).
• Sàng lọc chuỗi gia đình (cascade testing) giúp xác định người mang đột biến trong thế hệ tiếp theo.

Điều hòa biểu hiện và tương tác sinh học

Biểu hiện BRCA1 được điều hòa chặt chẽ ở mức phiên mã và dịch mã. Các yếu tố phiên mã như p53, E2F1 gắn promoter BRCA1, kích hoạt hoặc ức chế tổng hợp mRNA tùy pha chu kỳ tế bào. Thêm vào đó, promoter BRCA1 có thể bị methyl hóa bất thường trong một số mô ung thư, làm giảm biểu hiện gen.

Các microRNA như miR-182 và miR-146a trực tiếp gắn vào vùng 3’ UTR của BRCA1, ức chế dịch mã. Về mức độ protein, BRCA1 trải qua nhiều điều chỉnh sau dịch mã (phosphorylation bởi ATM/ATR, ubiquitination bởi BARD1) để tương tác với các đồng nghiệp sửa chữa DNA như PALB2, RAD51.

Cơ chế	Yếu tố	Ảnh hưởng
Phiên mã	p53, E2F1	Tăng/giảm biểu hiện mRNA
miRNA	miR-182, miR-146a	Ức chế dịch mã
Methyl hóa promoter	DNMT1	Giảm phiên mã
Phosphorylation	ATM/ATR	Hoạt hóa sửa chữa DNA

Mô hình động vật và nghiên cứu chức năng

Chuột mang đột biến BRCA1 đường kính lớn (BRCA1Δ11) dị hợp tử kết hợp mất TP53 phát triển khối u vú có tính chất tương đồng với ung thư vú người. Mô hình conditional knockout (Cre-LoxP) cho phép xóa BRCA1 chọn lọc trong tế bào biểu mô vú, đánh giá vai trò gen trong sinh ung và di căn.

Organoid vú và ống dẫn trứng được nuôi cấy từ mô bệnh nhân (PDxO) cung cấp hệ thống ex vivo để thử nghiệm tác động của đột biến BRCA1 và phân tích đáp ứng điều trị. CRISPR/Cas9 cũng được ứng dụng tạo dòng tế bào BRCA1–/– nhằm khảo sát hiệu ứng VUS và tính nhạy cảm với PARP inhibitors.

Ứng dụng lâm sàng và điều trị

Bệnh nhân BRCA1-deficient hưởng lợi rõ rệt từ liệu pháp suy thoái tổng hợp nhân đôi DNA (synthetic lethality) với PARP inhibitors như olaparib, talazoparib, rucaparib. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III cho thấy kéo dài thời gian sống không tiến triển (PFS) lên 6–7 tháng so với đối chứng (EMA Lynparza).

Phòng ngừa thứ phát bằng phẫu thuật cắt bỏ vú hai bên (bilateral mastectomy) và buồng trứng hai bên (salpingo-oophorectomy) giảm nguy cơ ung thư lên đến 90% ở người mang đột biến. Hóa trị platinum-based (cisplatin, carboplatin) ưu tiên cho nhóm BRCA1 do cơ chế gây đứt gãy DNA kép.

• Liệu pháp nhắm trúng PARP: Synthetic lethality, giảm độc tính hệ thống.
• Phẫu thuật dự phòng: mastectomy, oophorectomy.
• Hóa trị platinum: ưu tiên đột biến BRCA1, tăng tỉ lệ đáp ứng.

Hướng nghiên cứu tương lai

Công nghệ gene editing (CRISPR/Cas9) hướng đến sửa chữa điểm đột biến BRCA1 tại phôi hoặc tế bào mầm, hứa hẹn giải pháp triệt để phòng ngừa ung thư di truyền. Nghiên cứu phát triển small molecule điều hòa tương tác BRCA1–BARD1 nhằm phục hồi chức năng E3 ubiquitin ligase cũng đang trong giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng.

Chiến lược vaccine neoantigen sử dụng peptide sinh bởi đột biến BRCA1 để kích hoạt miễn dịch đặc hiệu tế bào T. Đồng thời, phân tích sâu biến thể VUS qua deep mutational scanning kết hợp học máy giúp phân loại chính xác khả năng gây bệnh và hướng dẫn điều trị cá thể hóa.

Tài liệu tham khảo

• NCCN. “Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic.” Version 1.2025. Link.
• European Medicines Agency. “Lynparza (olaparib) EPAR.” 2024. Link.
• ClinVar. “BRCA1 variants.” NCBI, 2025. Link.
• Moynahan, M.E., et al. “BRCA1 controls homology-directed DNA repair.” Science, 2001. Link.
• Roy, R., Chun, J., Powell, S.N. “BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection.” Nat Rev Cancer, 2012. Link.
• Litton, J.K., et al. “Adjuvant olaparib for patients with BRCA1/2-mutated breast cancer.” New England Journal of Medicine, 2023.