Pemetrexed là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Khái quát và lịch sử phát triển

Pemetrexed là thuốc kháng chuyển hoá thế hệ mới thuộc nhóm antifolate, được nghiên cứu phát triển bởi hãng LYMAK và Eli Lilly từ cuối thập niên 1990. Chất này lần đầu được FDA (Hoa Kỳ) phê duyệt năm 2004 cho chỉ định phối hợp với cisplatin điều trị ung thư trung biểu mô màng phổi tiến xa (FDA Label).

Từ kết quả lâm sàng ban đầu cho thấy pemetrexed cải thiện đáng kể thời gian sống thêm trung vị và chất lượng cuộc sống, năm 2008 Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) cấp phép mở rộng chỉ định sang ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa (NSCLC). Việc đưa vào Danh mục Thuốc Thiết yếu của WHO khẳng định vị thế của pemetrexed như một liệu pháp chuẩn trong điều trị các khối u ác tính kháng trị.

Trong giai đoạn phát triển tiền lâm sàng, pemetrexed được tổng hợp như một analog folate đa đích, nhằm ức chế đồng thời nhiều enzyme đường tổng hợp nucleotide. Các thử nghiệm in vitro và in vivo ở chuột nude cấy ghép mô u đã chứng minh khả năng gây ngưng chu kỳ tế bào ở pha S và kích hoạt con đường apoptosis, đặt nền tảng cho các thử nghiệm lâm sàng pha I–III.

Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng

Pemetrexed có công thức phân tử $C_{20}H_{21}N_{5}O_{6}$, cấu trúc gồm vòng pyrrolopyrimidine gắn với chuỗi methyl và nhóm carboxyl tạo ái lực cao với phân tử folate tự nhiên. Phân tử này là analog folate cạnh tranh liên kết với enzym dihydrofolate reductase (DHFR), thymidylate synthase (TS) và glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT).

Qua cơ chế polyglutamation nội bào, pemetrexed được chuyển thành dạng polyglutamate có khả năng gắn giữ lâu dài tại tế bào, tăng hiệu quả ức chế enzyme mục tiêu. Việc ức chế DHFR làm giảm NADP⁺ chuyển thành NADPH, ngăn chặn tổng hợp thymidine và purine, dẫn đến sự thiếu hụt nucleotide và ngưng chu kỳ tế bào.

• Ức chế thymidylate synthase: giảm tổng hợp thymidine monophosphate (dTMP).
• Ức chế GARFT: gián đoạn tạo nền purine, cản trở tổng hợp DNA và RNA.
• Ức chế DHFR: làm giảm tái sinh tetrahydrofolate, nghẽn mạch con đường folate.

Cơ chế đa đích này giúp pemetrexed hạn chế hiện tượng đề kháng đơn điểm thường gặp khi dùng các thuốc antifolate truyền thống, đồng thời tạo hiệu ứng thân thiện với tế bào bình thường khi kết hợp bổ trợ acid folic và vitamin B₁₂.

Dược động học (ADME)

Tham số	Giá trị trung bình
Đường dùng	Truyền tĩnh mạch (IV) trong 10 phút
Phân bố	Thể tích phân bố ~16 L; gắn kết protein ~81 %
Chuyển hóa	Rất ít qua gan; chủ yếu polyglutamation nội bào
Thải trừ	Thời gian bán thải ~3,5 giờ; đào thải qua thận dưới dạng không đổi

Sau khi truyền, nồng độ đỉnh pemetrexed trong huyết tương đạt ngay tại thời điểm kết thúc truyền và giảm theo cấp số nhân. Hơn 70 % liều dùng được bài tiết nguyên dạng qua nước tiểu trong vòng 24 giờ, do đó chức năng thận quyết định lớn đến sinh khả dụng và độc tính.

Gắn kết protein huyết tương cao giúp kéo dài thời gian tiếp xúc mô đích, đồng thời giảm thiểu hiện tượng phân bố vào các mô không mong muốn. Không phát hiện chất chuyển hóa sinh học đáng kể ngoài dạng polyglutamate nội bào, cho phép đánh giá độc tính chủ yếu dựa trên liều gốc.

Chỉ định lâm sàng

Pemetrexed được chỉ định phối hợp với cisplatin cho bệnh nhân ung thư trung biểu mô màng phổi tiến xa, đã chứng minh kéo dài trung vị sống thêm thêm 2,8 tháng so với cisplatin đơn trị (J Clin Oncol). Đối với NSCLC giai đoạn tiến xa, pemetrexed có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp cisplatin, với đáp ứng khách quan đạt 30–40 % tùy phân nhóm mô học.

Phân nhóm mô học NSCLC (biểu mô, không biểu mô), pemetrexed chứng tỏ hiệu quả cao hơn ở ung thư tế bào não nhỏ biểu mô, do khác biệt biểu hiện enzyme TS. Khuyến cáo của NCCN (NCCN Guidelines) cung cấp hướng dẫn chi tiết về lựa chọn bệnh nhân, liều điều chỉnh và chỉ định bổ sung acid folic/vitamin B₁₂ để giảm độc tính huyết học.

Nhiều nghiên cứu giai đoạn II đang mở rộng chỉ định sang ung thư buồng trứng kháng platinum và ung thư vú kháng hormone, với cơ sở lý thuyết về sự nhạy cảm của tế bào khối u thiếu hụt hoạt động enzyme folate. Kết quả ban đầu cho thấy tỉ lệ bệnh ổn định kéo dài tới 6 tháng ở 20–25 % bệnh nhân.

Liều dùng và đường dùng

Liều khuyến cáo pemetrexed cho người lớn là 500 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 10 phút ngày 1 mỗi chu kỳ 21 ngày. Trước và sau mỗi lần truyền, bệnh nhân được bù đủ acid folic 350–1 000 µg uống mỗi ngày bắt đầu 7 ngày trước liều đầu và kéo dài đến 21 ngày sau cùng với tiêm vitamin B₁₂ 1 000 µg bắp mỗi 9 tuần, khởi đầu 1 tuần trước liều đầu tiên để giảm độc tính huyết học và tiêu hoá.

Cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận (độ thanh thải creatinine <45 mL/phút). Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ đến vừa, có thể cân nhắc giảm liều 25–50 % hoặc kéo dài chu kỳ truyền thành 28 ngày sau khi đánh giá độc tính ban đầu. Không khuyến cáo dùng pemetrexed nếu độ thanh thải creatinine <30 mL/phút.

• Chu kỳ chuẩn: 500 mg/m² IV ngày 1/21 ngày
• Suy thận nhẹ: Giảm liều 25 % hoặc kéo dài chu kỳ
• Suy thận vừa: Giảm liều 50 % hoặc thăm khám thường xuyên

Tác dụng phụ và an toàn

Pemetrexed phổ biến gây ức chế tủy xương, biểu hiện bằng giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu độ I–II ở 60–70 % bệnh nhân. Tỉ lệ giảm bạch cầu độ III–IV vào khoảng 15–25 %, thường xuất hiện 7–14 ngày sau truyền và hồi phục trước chu kỳ tiếp theo. Viêm miệng, buồn nôn, tiêu chảy và mệt mỏi là các phản ứng tiêu hoá – toàn thân thường gặp.

Độc tính thận hiếm gặp nhưng có thể tăng lên nếu không bổ sung folate/vitamin B₁₂. Theo dõi chức năng thận và điện giải đồ trước mỗi chu kỳ quan trọng để phát hiện sớm suy thận cấp. Phòng ngừa nhiễm khuẩn cơ hội bằng kháng sinh dự phòng trong trường hợp giảm bạch cầu nặng kéo dài.

Tác dụng phụ	Độ III–IV (%)
Neutropenia	15–25
Thrombocytopenia	5–10
Anemia	10–15
Viêm miệng	20–30
Buồn nôn/vomiting	5–10

Tương tác thuốc

Pemetrexed đào thải chủ yếu qua thận, do đó các thuốc làm giảm lưu lượng máu thận hoặc cạnh tranh đào thải như NSAID (ibuprofen, naproxen) có thể làm tăng nồng độ pemetrexed huyết thanh. Cần ngưng NSAID ít nhất 2 ngày trước và sau khi truyền ở bệnh nhân suy thận vừa hoặc nặng.

Cisplatin phối hợp với pemetrexed có thể gia tăng độc tính thận và huyết học; do đó, khoảng cách giữa hai thuốc tối thiểu 1 tuần để giảm nguy cơ tổn thương thận. Các thuốc lợi tiểu như furosemide cần thận trọng sử dụng đồng thời, theo dõi điện giải đồ định kỳ.

• NSAID: giảm thanh thải, tăng độc tính
• Cisplatin: gia tăng độc tính thận, cần giãn cách liều
• Thuốc kháng acid: không ảnh hưởng đáng kể, nhưng tránh dùng ngay trước truyền

Ứng dụng chuyên khoa

Trong ung thư trung biểu mô màng phổi tiến xa, pemetrexed phối hợp cisplatin đã cải thiện trung vị thời gian sống thêm 12,1 tháng so với 9,3 tháng ở nhóm đối chứng (J Clin Oncol). Phác đồ này được xem là tiêu chuẩn vàng cho bệnh nhân có tình trạng thể lực phù hợp (ECOG 0–1).

Đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa (NSCLC) không biểu mô, pemetrexed đơn trị hoặc phối hợp cisplatin đạt tỉ lệ đáp ứng khách quan 30–40 %, thời gian sống thêm trung bình 10–12 tháng. Khuyến cáo ưu tiên cho nhóm mô học adenocarcinoma và không biểu mô do tỉ lệ biểu hiện TS thấp hơn.

• Mesothelioma: phối hợp cisplatin nâng cao thời gian sống thêm
• NSCLC tiến xa: đơn trị hoặc phối hợp, ưu tiên adenocarcinoma
• Nghiên cứu mở rộng: ung thư buồng trứng kháng platinum, vú kháng hormone

Tình trạng pháp lý và hướng dẫn sử dụng

Pemetrexed (Alimta®) được FDA (Mỹ) phê duyệt năm 2004 cho mesothelioma và 2008 cho NSCLC; EMA cấp phép tương tự vào năm 2007. NCCN Guidelines 2024 khuyến cáo liều và bổ trợ folate/vitamin B₁₂, đồng thời nhấn mạnh xét nghiệm chức năng thận trước mỗi chu kỳ (NCCN).

Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã cấp phép pemetrexed cho hai chỉ định chính: mesothelioma và NSCLC. Sản phẩm Alimta® được phân phối qua hệ thống bệnh viện ung bướu, tuân thủ hướng dẫn sử dụng và giám sát chặt chẽ về khuyến cáo an toàn.

Triển vọng nghiên cứu tương lai

Phối hợp pemetrexed với các liệu pháp miễn dịch checkpoint inhibitors (anti–PD-1/PD-L1) đang trong giai đoạn III thử nghiệm lâm sàng, kỳ vọng tăng tỉ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêm. Cơ chế tăng kháng nguyên trên tế bào khối u do ức chế folate có thể khuếch đại đáp ứng miễn dịch.

Phát triển analog pemetrexed thế hệ mới với chọn lọc cao hơn đối với enzyme TS, giảm phụ thuộc thận trong đào thải và giảm độc tính huyết học là hướng nghiên cứu trọng điểm. Nghiên cứu sinh học phân tử cũng tập trung xác định dấu ấn sinh học (TS, GARFT expression) dự đoán đáp ứng và đề kháng để cá thể hóa điều trị.

• Kết hợp với immunotherapy: tăng đáp ứng miễn dịch
• Thiết kế analog chọn lọc: giảm độc tính, tăng hiệu quả
• Biomarkers: cá thể hóa liều và lựa chọn bệnh nhân

Tài liệu tham khảo

1. U.S. Food and Drug Administration. PEMETREXED Injection Label. 2021. Link
2. National Comprehensive Cancer Network. NSCLC Guidelines. 2024. Link
3. European Medicines Agency. Alimta Assessment Report. 2007. Link
4. PubChem. Pemetrexed, CID 497055. Link
5. J Clin Oncol. Vogelzang NJ et al. Phase III Study of Pemetrexed Plus Cisplatin Versus Cisplatin Alone in Patients with Mesothelioma. 2003.