Pemetrexed là gì? Các công bố khoa học về Pemetrexed

Cisplatin kết hợp với gemcitabine là phác đồ tiêu chuẩn để điều trị hàng đầu cho ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển. Các nghiên cứu giai đoạn II của pemetrexed kết hợp với các hợp chất platinum cũng cho thấy hoạt tính trong bối cảnh này.

Nghiên cứu giai đoạn III, ngẫu nhiên, không thấp kém này so sánh thời gian sống sót giữa các tay điều trị sử dụng phương pháp cận biên cố định (hazard ratio [HR] < 1.176) ở 1.725 bệnh nhân chưa điều trị hóa chất với NSCLC giai đoạn IIIB hoặc IV và tình trạng hoạt động của nhóm Đông y học hợp tác từ 0 đến 1. Bệnh nhân nhận cisplatin 75 mg/m²vào ngày 1 và gemcitabine 1.250 mg/m²vào các ngày 1 và 8 (n = 863) hoặc cisplatin 75 mg/m²và pemetrexed 500 mg/m²vào ngày 1 (n = 862) mỗi 3 tuần tới tối đa sáu chu kỳ.

Thời gian sống sót toàn bộ cho cisplatin/pemetrexed không thấp kém hơn so với cisplatin/gemcitabine (thời gian sống sót trung bình, 10.3 v 10.3 tháng, tương ứng; HR = 0.94; 95% CI, 0.84 đến 1.05). Thời gian sống sót toàn bộ là vượt trội về mặt thống kê cho cisplatin/pemetrexed so với cisplatin/gemcitabine ở bệnh nhân có u tuyến (n = 847; 12.6 v 10.9 tháng, tương ứng) và mô học ung thư tế bào lớn (n = 153; 10.4 v 6.7 tháng, tương ứng). Ngược lại, ở bệnh nhân với mô học ung thư tế bào vảy, cải thiện đáng kể trong sống sót với cisplatin/gemcitabine so với cisplatin/pemetrexed (n = 473; 10.8 v 9.4 tháng, tương ứng). Với cisplatin/pemetrexed, tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, và giảm tiểu cầu cấp 3 hoặc 4 (P ≤ .001); giảm bạch cầu trung tính bị sốt (P = .002); và rụng tóc (P < .001) là đáng kể thấp hơn, trong khi buồn nôn cấp 3 hoặc 4 (P = .004) thì phổ biến hơn.

Trong NSCLC tiến triển, cisplatin/pemetrexed cung cấp hiệu quả tương tự với khả năng dung nạp tốt hơn và quản lý thuận tiện hơn so với cisplatin/gemcitabine. Đây là nghiên cứu giai đoạn III tiên phong ở NSCLC cho thấy sự khác biệt trong thời gian sống sót dựa trên loại mô học.

Nghiên cứu LUX-Lung 3 đã khảo sát hiệu quả của hóa trị so với afatinib, một chất ức chế có khả năng phong tỏa tín hiệu không hồi phục từ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR/ErbB1), thụ thể 2 (HER2/ErbB2) và ErbB4. Afatinib cho thấy khả năng hoạt động rộng rãi đối với các đột biến EGFR. Nghiên cứu giai đoạn II về afatinib ở ung thư tuyến phổi với đột biến EGFR đã thể hiện tỷ lệ đáp ứng cao và sống không tiến triển (PFS).

Trong nghiên cứu giai đoạn III này, các bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IIIB/IV đủ điều kiện đã được sàng lọc đột biến EGFR. Các bệnh nhân có đột biến được phân tầng theo loại đột biến (xóa exon 19, L858R, hoặc các dạng khác) và chủng tộc (người Châu Á hoặc không Châu Á) trước khi phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 để nhận 40 mg afatinib mỗi ngày hoặc tối đa sáu chu kỳ hóa trị bằng cisplatin và pemetrexed với liều chuẩn mỗi 21 ngày. Điểm cuối chính là PFS được đánh giá độc lập. Các điểm cuối phụ bao gồm phản ứng khối u, sống còn tổng thể, tác dụng phụ và kết quả do bệnh nhân báo cáo.

Tổng cộng 1269 bệnh nhân đã được sàng lọc và 345 người được phân ngẫu nhiên vào điều trị. Thời gian PFS trung bình là 11,1 tháng đối với afatinib và 6,9 tháng đối với hóa trị (tỷ lệ nguy cơ (HR), 0.58; 95% CI, 0.43 đến 0.78; P = .001). Trong những bệnh nhân có đột biến xóa exon 19 và L858R EGFR (n = 308), thời gian PFS trung bình là 13,6 tháng đối với afatinib và 6,9 tháng đối với hóa trị (HR, 0.47; 95% CI, 0.34 đến 0.65; P = .001). Các tác dụng phụ phổ biến nhất liên quan đến điều trị là tiêu chảy, phát ban/mụn trứng cá, và viêm miệng cho afatinib và buồn nôn, mệt mỏi, và chán ăn cho hóa trị. Kết quả do bệnh nhân báo cáo thiên về afatinib, với khả năng kiểm soát tốt hơn về ho, khó thở, và đau.

Afatinib liên quan đến việc kéo dài thời gian sống không tiến triển khi so sánh với hóa trị tiêu chuẩn kép ở bệnh nhân ung thư phổi tuyến di căn với đột biến EGFR.

So sánh hiệu quả và độ độc của pemetrexed so với docetaxel trong điều trị bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến xa sau khi đã được điều trị bằng hóa chất.

Các bệnh nhân đủ điều kiện có trạng thái hiệu suất 0 đến 2, đã được điều trị trước đó với một chế độ hóa trị liệu cho NSCLC tiến xa, và có chức năng cơ quan đủ điều kiện. Bệnh nhân nhận pemetrexed 500 mg/m² tiêm tĩnh mạch (IV) vào ngày 1 cùng với vitamin B₁₂, axit folic, và dexamethasone hoặc docetaxel 75 mg/m² IV vào ngày 1 cùng với dexamethasone mỗi 21 ngày. Điểm cuối chính là thời gian sống toàn bộ.

571 bệnh nhân được phân định ngẫu nhiên. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 9.1% và 8.8% (phân tích phương sai P = .105) cho pemetrexed và docetaxel, tương ứng. Thời gian không tiến triển bệnh trung bình là 2.9 tháng cho mỗi nhóm, và thời gian sống trung bình là 8.3 so với 7.9 tháng (P = không đáng kể) cho pemetrexed và docetaxel, tương ứng. Tỷ lệ sống sót 1 năm cho mỗi nhóm là 29.7%. Bệnh nhân nhận docetaxel có khả năng cao hơn bị giảm bạch cầu độ 3 hoặc 4 (40.2% so với 5.3%; P < .001), giảm bạch cầu có sốt (12.7% so với 1.9%; P < .001), giảm bạch cầu có nhiễm trùng (3.3% so với 0.0%; P = .004), nhập viện vì sốt neutropenic (13.4% so với 1.5%; P < .001), nhập viện do các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc khác (10.5% so với 6.4%; P = .092), sử dụng chất tăng sinh tế bào bạch cầu hạt (19.2% so với 2.6%, P < .001) và rụng tóc mọi cấp độ (37.7% so với 6.4%; P < .001) so với bệnh nhân nhận pemetrexed.

Điều trị với pemetrexed đem lại kết quả hiệu lực tương đương lâm sàng, nhưng với ít tác dụng phụ hơn đáng kể so với docetaxel trong điều trị bậc hai cho bệnh nhân mắc NSCLC tiến xa và nên được xem là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho NSCLC bậc hai khi có sẵn.

Trong nghiên cứu KEYNOTE-189, việc sử dụng pembrolizumab kết hợp với pemetrexed-platinum ở điều trị đầu tay đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) và thời gian sống không tiến triển (PFS) so với nhóm đối chứng sử dụng pemetrexed-platinum, bất kể sự biểu hiện của protein cái chết lập trình 1 (PD-L1) trong các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) không phải loại tế bào vảy di căn. Chúng tôi báo cáo một phân tích cập nhật từ KEYNOTE-189 (ClinicalTrials.gov: NCT02578680).

Các bệnh nhân đã được phân ngẫu nhiên (2:1) để nhận pemetrexed và platinum cộng với pembrolizumab (n = 410) hoặc đối chứng (n = 206) mỗi 3 tuần trong 4 chu kỳ, sau đó là duy trì pemetrexed cộng với pembrolizumab hoặc đối chứng trong tổng cộng tối đa 35 chu kỳ. Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn với sự tiến triển bệnh trong nhóm kết hợp đối chứng có thể chuyển sang điều trị đơn liệu pembrolizumab. Phản ứng được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST (phiên bản 1.1) qua đánh giá trung tâm. Không có alpha nào được chỉ định cho phân tích cập nhật này.

Tính đến ngày 21 tháng 9 năm 2018 (thời gian theo dõi trung bình, 23.1 tháng), thời gian sống sót toàn bộ (OS) trung vị (95% CI) là 22.0 (19.5 đến 25.2) tháng cho nhóm kết hợp pembrolizumab so với 10.7 (8.7 đến 13.6) tháng cho nhóm đối chứng (tỷ lệ nguy cơ [HR], 0.56; 95% CI, 0.45 đến 0.70]). Thời gian sống không tiến triển (PFS) trung vị (95% CI) là 9.0 (8.1 đến 9.9) tháng và 4.9 (4.7 đến 5.5) tháng, tương ứng (HR, 0.48; 95% CI, 0.40 đến 0.58). Thời gian trung vị (95% CI) từ khi ngẫu nhiên đến tiến triển khối u mục tiêu trên điều trị tiếp theo hoặc tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào, bất kỳ xảy ra trước (thời gian sống không tiến triển-2; PFS-2) là 17.0 (15.1 đến 19.4) tháng và 9.0 (7.6 đến 10.4) tháng, tương ứng (HR, 0.49; 95% CI, 0.40 đến 0.59). Lợi ích về OS và PFS với pembrolizumab được quan sát thấy bất kể sự biểu hiện PD-L1 hay sự hiện diện của di căn gan/ não. Tỉ lệ sự cố bất lợi cấp độ 3-5 tương tự ở nhóm kết hợp pembrolizumab (71.9%) và nhóm đối chứng (66.8%).

Pembrolizumab kết hợp với pemetrexed-platinum ở điều trị đầu tay tiếp tục cho thấy tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) và thời gian sống không tiến triển (PFS) được cải thiện đáng kể ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn không biểu hiện, bất kể sự biểu hiện PD-L1 hay di căn gan/ não, với tính an toàn và khả năng dung nạp có thể quản lý.

In the phase III PARAMOUNT trial, pemetrexed continuation maintenance therapy reduced the risk of disease progression versus placebo (hazard ratio [HR], 0.62; 95% CI, 0.49 to 0.79; P < .001). Here we report final overall survival (OS) and updated safety data.

In all, 939 patients with advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer (NSCLC) received four cycles of pemetrexed-cisplatin induction therapy; then, 539 patients with no disease progression and Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 or 1 were randomly assigned (2:1) to maintenance pemetrexed (500 mg/m² on day 1 of 21-day cycles; n = 359) or placebo (n = 180). Log-rank test compared OS between arms as measured from random assignment (α = .0498).

The mean number of maintenance cycles was 7.9 (range, one to 44) for pemetrexed and 5.0 (range, one to 38) for placebo. After 397 deaths (pemetrexed, 71%; placebo, 78%) and a median follow-up of 24.3 months for alive patients (95% CI, 23.2 to 25.1 months), pemetrexed therapy resulted in a statistically significant 22% reduction in the risk of death (HR, 0.78; 95% CI, 0.64 to 0.96; P = .0195; median OS: pemetrexed, 13.9 months; placebo, 11.0 months). Survival on pemetrexed was consistently improved for all patient subgroups, including induction response: complete/partial responders (n = 234) OS HR, 0.81; 95% CI, 0.59 to 1.11 and stable disease (n = 285) OS HR, 0.76; 95% CI, 0.57 to 1.01). Postdiscontinuation therapy use was similar: pemetrexed, 64%; placebo, 72%. No new safety findings emerged. Drug-related grade 3 to 4 anemia, fatigue, and neutropenia were significantly higher in pemetrexed-treated patients.

Pemetrexed continuation maintenance therapy is well-tolerated and offers superior OS compared with placebo, further demonstrating that it is an efficacious treatment strategy for patients with advanced nonsquamous NSCLC and good performance status who did not progress during pemetrexed-cisplatin induction therapy.

Nghiên cứu PointBreak (Nghiên cứu Pemetrexed, Carboplatin và Bevacizumab ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không biểu mô) so sánh hiệu quả và độ an toàn của Pemetrexed (Pem) kết hợp với Carboplatin (C) và Bevacizumab (Bev), sau đó là Pemetrexed kết hợp với Bevacizumab (PemCBev), với Paclitaxel (Pac) kết hợp Carboplatin (C) và Bevacizumab (Bev), sau đó là Bevacizumab (PacCBev) ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không biểu mô giai đoạn tiến triển.

Maintenance therapy is associated with improved survival in patients with non–small-cell lung cancer (NSCLC), but few studies have compared active agents in this setting. AVAPERL evaluated the safety and efficacy of bevacizumab with or without pemetrexed as continuation maintenance treatment.

Patients with advanced nonsquamous NSCLC received first-line bevacizumab 7.5 mg/kg, cisplatin 75 mg/m², and pemetrexed 500 mg/m² once every 3 weeks for four cycles. Those achieving response or stable disease were randomly assigned at a ratio of 1:1 to maintenance bevacizumab 7.5 mg/kg or bevacizumab 7.5 mg/kg plus pemetrexed 500 mg/m² once every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. The primary end point was progression-free survival (PFS) after random assignment.

In total, 376 patients received induction treatment, 71.9% achieved disease control, and 67.3% were randomly assigned to maintenance therapy, with 125 and 128 receiving single-agent bevacizumab and bevacizumab plus pemetrexed treatment, respectively. At a median follow-up of 8.1 months, PFS from random assignment was significantly improved in the bevacizumab plus pemetrexed arm (median, 3.7 v 7.4 months; hazard ratio, 0.48; 95% CI, 0.35 to 0.66; P < .001) per a stratified model. The PFS benefit extended across age, performance status, smoking history, and induction response (stable disease v partial response) subgroups. Any grade, grade ≥ 3, and serious adverse events occurred more often with bevacizumab plus pemetrexed maintenance. No new safety signals were observed.

In an unselected population of patients with nonsquamous NSCLC who had achieved disease control with platinum-based chemotherapy plus bevacizumab, bevacizumab plus pemetrexed maintenance was associated with a significant PFS benefit compared with bevacizumab alone. The combination was well tolerated.

Nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, giai đoạn II này được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của sự kết hợp giữa pemetrexed và carboplatin ở những bệnh nhân mắc bệnh mesothelioma màng phổi ác tính (MPM).

Các bệnh nhân chưa được hóa trị, có bệnh đo đạc được và chức năng cơ quan đầy đủ, không đủ điều kiện phẫu thuật điều trị triệt để, đã nhận pemetrexed 500 mg/m²và carboplatin với diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trong huyết tương là 5 mg/mL/phút, được tiêm tĩnh mạch mỗi 21 ngày. Tất cả các bệnh nhân đều nhận bổ sung axit folic và vitamin B₁₂. Pemetrexed được cung cấp thông qua Chương trình Tiếp cận Mở rộng.

Tổng cộng có 102 bệnh nhân đã tham gia. Đã đạt được phản ứng khách quan ở 19 bệnh nhân (hai trường hợp hoàn toàn và 17 trường hợp một phần), với tỷ lệ phản ứng là 18.6% (95% CI, 11.6% đến 27.5%). Bốn mươi tám bệnh nhân (47.0%; 95% CI, 37.1% đến 57.2%) đã có tình trạng bệnh ổn định sau điều trị. Tổng thể, 67 bệnh nhân (65.7%) đạt được kiểm soát bệnh (95% CI, 55.6% đến 74.8%). Thời gian trung vị đến tiến triển là 6.5 tháng; thời gian sống sót tổng thể trung vị là 12.7 tháng. Việc tuân thủ điều trị đạt mức xuất sắc, với cường độ liều tương đối là 97% cho pemetrexed và 98% cho carboplatin. Độc tính nhẹ, với neutropenia cấp độ 3 hoặc 4 xảy ra trong 9.7% tổng số chu kỳ và thiếu máu cấp độ 3 hoặc 4 xảy ra trong 3.5% tổng số chu kỳ. Độc tính không huyết học là không đáng kể.

Điều trị bằng pemetrexed và carboplatin có hoạt tính và được dung nạp tốt ở những bệnh nhân MPM. Tỷ lệ kiểm soát bệnh, thời gian tiến triển bệnh và sống sót tổng thể tương tự như kết quả đạt được từ phác đồ tiêu chuẩn pemetrexed và cisplatin, cho thấy rằng sự kết hợp với carboplatin có thể là một lựa chọn thay thế cho những bệnh nhân này.