Dexamethasone là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Khái quát và lịch sử phát triển

Dexamethasone là một glucocorticoid tổng hợp mạnh, ra đời cuối những năm 1950 tại phòng thí nghiệm của Merck & Co. nhằm tạo ra phân tử có hoạt tính chống viêm vượt trội so với cortisol tự nhiên. Mục tiêu ban đầu là giảm tác dụng phụ tích lũy muối-nước và duy trì hiệu quả ức chế miễn dịch, mở đầu kỷ nguyên điều trị bằng corticosteroid tổng hợp.

Từ thập niên 1960, dexamethasone được thử nghiệm lâm sàng rộng rãi trong nhiều chỉ định, bao gồm viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ, hen phế quản nặng và hội chứng thận hư. Kết quả giai đoạn đầu cho thấy dexamethasone có thời gian bán thải dài và hiệu quả ức chế đường huyết ít hơn so với prednisone, tạo đà cho việc đưa vào sử dụng trên diện rộng.

Năm 1977, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) chính thức ghi nhận dexamethasone vào Danh mục Thuốc Thiết yếu (Essential Medicines List), khẳng định vị thế là liệu pháp chuẩn trong điều trị viêm và rối loạn miễn dịch toàn cầu. Trong những thập niên sau đó, dexamethasone tiếp tục được nghiên cứu mở rộng về cơ chế phân tử, tối ưu liều và công thức bào chế đa dạng.

Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng

Cấu trúc của dexamethasone là một steroid cyclopentanoperhydrophenanthren với nhóm fluor tại vị trí 9 và nhóm metyl tại vị trí 16, khiến phân tử có ái lực cao với thụ thể glucocorticoid nội bào. Công thức phân tử chi tiết:

$C_{22}H_{29}FO_{5}$

Sau khi vào tế bào, dexamethasone liên kết với thụ thể glucocorticoid (GR) trong bào tương để tạo phức hợp dexamethasone–GR. Phức hợp này chuyển vào nhân tế bào, gắn lên trình tự DNA gọi là glucocorticoid response elements (GREs) và điều hòa biểu hiện gen:

• Tăng tổng hợp protein chống viêm như lipocortin-1;
• Ức chế biểu hiện cytokin pro-viêm (IL-1, IL-6, TNF-α);
• Ức chế hoạt hóa NF-κB và AP-1.

Cơ chế này giúp giảm phát phóng các mediators viêm, giảm thấm thành mạch và hạn chế tổn thương mô; đồng thời ức chế chức năng tế bào miễn dịch như bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào.

Dược động học (ADME)

Thông số	Giá trị
Hấp thu	Sinh khả dụng đường uống ~80–90 %, đạt Cmax sau 1–2 giờ
Phân bố	Thể tích phân bố ~1 L/kg, gắn kết protein huyết tương ~77 %
Chuyển hóa	Qua gan bởi CYP3A4 thành chất chuyển hóa không hoạt tính
Thải trừ	Thời gian bán thải khoảng 36–54 giờ; thải qua nước tiểu và mật

Đường dùng phổ biến nhất là đường uống và tiêm tĩnh mạch. Sau khi uống, dexamethasone đạt nồng độ đỉnh huyết tương (C_max) trong khoảng 1–2 giờ, duy trì hoạt tính lâu nhờ thời gian bán thải dài. Phân bố rộng khắp, có thể thấm vào dịch não tủy và mô não với tỉ lệ nhất định.

Enzyme CYP3A4 chịu trách nhiệm chuyển hóa dexamethasone, do đó các thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4 đều ảnh hưởng đến nồng độ thuốc. Các chất chuyển hóa không hoạt tính đào thải chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng glucuronide và sulfate.

Chỉ định lâm sàng

Dexamethasone được chỉ định điều trị và kiểm soát các tình trạng viêm, dị ứng và rối loạn miễn dịch nặng:

• Viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, viêm đa khớp thiếu niên.
• Hen phế quản nặng, hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS), viêm phổi nặng bao gồm COVID-19 theo khuyến cáo WHO (WHO Corticosteroids Guideline).
• Phù não do khối u não hoặc chấn thương sọ não, giảm áp lực nội sọ.
• Phòng và điều trị buồn nôn, nôn sau hóa trị ung thư (theo hướng dẫn NCCN).

Các chỉ định chuyên khoa như hồi sức tích cực, điều trị sốc nhiễm trùng (septic shock) và kích thích trưởng thành phổi cho thai nhi (hội chứng màng trong phổi sơ sinh) cũng sử dụng dexamethasone với liều và đường dùng đặc thù.

Liều dùng và đường dùng

Liều dexamethasone thay đổi tùy theo chỉ định và độ nặng của bệnh. Đường uống thường dùng liều từ 0,5–9 mg/ngày, chia làm 1–4 lần, điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể và đáp ứng lâm sàng. Đối với các tình trạng viêm mạn tính như viêm khớp dạng thấp, liều ban đầu có thể từ 6–12 mg/ngày, sau đó giảm dần để tránh tác dụng phụ lâu dài.

Trong cấp cứu thần kinh (phù não do khối u hoặc chấn thương sọ não), dexamethasone được truyền tĩnh mạch với liều nạp 10–20 mg, sau đó duy trì 4–6 mg mỗi 6 giờ. Với COVID-19 thể nặng, khuyến cáo liều 6 mg/ngày đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch trong 7–10 ngày dựa trên hướng dẫn của WHO (WHO Guideline).

• Hội chứng Cushing cấp: 4–8 mg/ngày, chia làm 2 liều.
• Phòng nôn sau hóa trị: 8–20 mg trước hóa chất, sau đó 4–8 mg mỗi 6–12 giờ.
• Kích thích trưởng thành phổi thai nhi: 6 mg tiêm bắp, lặp lại sau 12 giờ, tổng 2 liều.

Tác dụng phụ và an toàn

Dexamethasone gây tác dụng phụ liên quan đến chống viêm và ức chế miễn dịch. Tăng đường huyết và giữ muối-nước xuất hiện ở hơn 30 % bệnh nhân dùng liều trung bình đến cao. Viêm loét dạ dày, tăng huyết áp và loãng xương là các biến chứng mạn tính nếu dùng kéo dài trên 3 tháng (StatPearls – Dexamethasone).

Tác dụng phụ	Tần suất
Tăng đường huyết	30–50 %
Giữ muối – nước, phù	20–40 %
Loãng xương, gãy xương	10–25 %
Nhiễm trùng cơ hội	5–15 %

Giảm liều từ từ khi kết thúc điều trị dài hạn để tránh hội chứng ngừng thuốc. Thận trọng ở bệnh nhân tiểu đường, tăng huyết áp, loãng xương và nhiễm khuẩn nặng. Theo dõi đường huyết, huyết áp và mật độ xương định kỳ.

Tương tác thuốc

Dexamethasone được chuyển hóa chủ yếu qua enzyme CYP3A4 tại gan, vì vậy các thuốc cảm ứng như rifampicin, phenobarbital làm giảm nồng độ dexamethasone, trong khi thuốc ức chế như ketoconazole và ritonavir làm tăng nồng độ và độc tính (DrugBank – Dexamethasone).

• NSAID: Kết hợp làm tăng nguy cơ loét tiêu hóa.
• Thuốc hạ đường huyết: Cần tăng liều do dexamethasone gây tăng đường huyết.
• Kháng đông warfarin: Thay đổi tác dụng, cần kiểm tra INR thường xuyên.

Khuyến cáo bệnh nhân báo cáo tất cả thuốc đang dùng, tránh tự ý đổi liều hoặc dừng thuốc đột ngột để hạn chế tương tác không mong muốn.

Ứng dụng trong chuyên khoa

Trong hồi sức tích cực, dexamethasone giúp kiểm soát phản ứng viêm quá mức ở bệnh nhân ARDS, giảm nhu cầu thở máy và tử vong . Ở khoa nhi, liều đặc biệt được sử dụng để kích thích trưởng thành phổi ở thai phụ có nguy cơ sinh non, giảm tỷ lệ hội chứng màng trong phổi sơ sinh.

Trong ung bướu, dexamethasone vừa là thuốc chống nôn hiệu quả sau hóa trị vừa giảm phù quanh khối u não. Liều thường dùng 8–20 mg trước hóa trị, tiếp tục liều thấp hơn trong 2–3 ngày sau đó. Trong dị ứng nặng, sốc phản vệ, dexamethasone hỗ trợ bước hai sau adrenaline để ngăn tái phát.

• ARDS và viêm phổi nặng (bao gồm COVID-19).
• Hội chứng Cushing iatrogenic: quản lý triệu chứng.
• Sốc nhiễm khuẩn: phối hợp hydrocortisone trong phác đồ sepsis.

Tình trạng pháp lý và hướng dẫn sử dụng

FDA (Mỹ) và EMA (EU) phê duyệt dexamethasone cho nhiều chỉ định, từ viêm khớp đến ARDS và hội chứng màng trong phổi sơ sinh. Dung dịch tiêm và viên nén dexamethasone được xếp vào nhóm thuốc gốc, giá thấp, nằm trong Danh mục Thuốc Thiết yếu WHO (FDA Label).

Tại Việt Nam, dexamethasone nằm trong danh mục thuốc Nhà nước kiểm soát đặc biệt, chỉ cấp phát theo toa. Hướng dẫn sử dụng do Bộ Y tế ban hành quy định rõ liều và chỉ định; cần tuân thủ nghiêm ngặt để đảm bảo an toàn và hiệu quả.

Triển vọng nghiên cứu tương lai

Các nghiên cứu đang tập trung phát triển công thức giải phóng có kiểm soát nhằm giảm số lần dùng và tác dụng phụ. Công nghệ nano và miếng dán dexamethasone qua da hứa hẹn cải thiện sinh khả dụng và tránh biến động nồng độ đỉnh – đáy.

Hướng nghiên cứu gen cá thể hóa dựa trên kiểu hình chuyển hóa CYP3A4 để tối ưu liều và giảm tương tác thuốc. Các thử nghiệm lâm sàng pha II–III đang đánh giá phối hợp dexamethasone với kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư và bệnh tự miễn, kỳ vọng tăng hiệu lực điều trị.

• Phát triển hệ phân phối nano và miếng dán sinh học.
• Nghiên cứu phối hợp với liệu pháp miễn dịch và kháng thể đơn dòng.
• Cá thể hóa liều dựa trên dấu ấn sinh học và gen CYP3A4.

Tài liệu tham khảo

1. World Health Organization. Corticosteroids for COVID-19. 2020. Link
2. StatPearls. Dexamethasone. 2024. NCBI Bookshelf
3. DrugBank. Dexamethasone (DB01234). Link
4. U.S. Food and Drug Administration. Dexamethasone Tablets Label. 2019. FDA Label
5. RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021. Link