Decitabine là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan
Decitabine là analog deoxycytidine tổng hợp, ức chế enzyme DNA methyltransferase, đảo ngược methyl hóa DNA bất thường để tái biểu hiện gen ức chế khối u. Chất này tích hợp vào DNA mới tổng hợp dưới dạng triphosphate, bẫy enzyme methyltransferase, giảm methyl hóa genome và ngăn chặn tăng sinh tế bào ác tính.
Khái quát và lịch sử phát triển
Decitabine, tên hóa học 5-aza-2’-deoxycytidine, là chất ức chế DNA methyltransferase (DNMT) thế hệ đầu tiên, được phát triển bởi hãng MGI Pharma (nay là một phần của Eisai) và phê duyệt bởi FDA năm 2006 để điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS). Trong hơn một thập kỷ kể từ khi ra mắt, decitabine đã khẳng định vai trò chủ lực trong liệu pháp tái lập biểu hiện gen ức chế khối u thông qua cơ chế giảm methyl hóa DNA.
Quá trình nghiên cứu tiền lâm sàng bắt đầu từ những năm 1980, khi các nhà khoa học nhận thấy analog cytidine có thể can thiệp trực tiếp vào quá trình methyl hóa tại vị trí cytosine trên chuỗi DNA. Giai đoạn I–II cho thấy decitabine có khả năng tái lập hoạt động của gen ức chế khối u (tumor suppressor genes) và khởi động quá trình biệt hóa hoặc chết theo chương trình (apoptosis) ở tế bào ác tính.
Thử nghiệm lâm sàng pha III trên bệnh nhân MDS trung bình-cao cho kết quả cải thiện đáng kể các thông số hình thái máu và kéo dài thời gian sống thêm so với nhóm chứng. Kết quả này đã dẫn đến phê duyệt chính thức và trở thành phác đồ chuẩn cho MDS tại Mỹ, châu Âu và nhiều nước khác.
Cấu trúc hóa học và cơ chế tác dụng
Decitabine là analog của deoxycytidine, chỉ khác ở nguyên tử nitơ thế chỗ carbon tại vị trí 5 trên vòng pyrimidine. Công thức phân tử:
Điểm đặc biệt của decitabine nằm ở khả năng được kinase nội bào chuyển hóa thành dạng triphosphate (decitabine-TP), từ đó tích hợp vào DNA mới tổng hợp thay thế cho deoxycytidine tự nhiên.
- Sau khi tích hợp, decitabine-TP gắn cố định enzyme DNMT tại vị trí phản ứng, hình thành phức hợp enzyme–DNA không hoạt động.
- Với mỗi vòng nhân đôi, số lượng enzyme bị “bẫy” lại gia tăng, dẫn đến giảm mức độ methyl hóa toàn bộ genome (hypomethylation).
- Gen ức chế u như p15INK4B, p16 và E-cadherin được tái biểu hiện, thúc đẩy biệt hóa và chết theo chương trình.
Cơ chế trên giúp chuyển đổi tế bào ác tính có đặc điểm bất thường methyl hóa thành tế bào có kiểu hình gần giống bình thường, cải thiện kiểm soát tăng sinh và tạo điều kiện cho các liệu pháp kết hợp khác.
Dược động học (ADME)
Thông số | Giá trị trung bình |
---|---|
Đường dùng | Truyền tĩnh mạch (IV) |
Thời gian bán thải | ~20 phút |
Phân bố | Thể tích phân bố ~40 L |
Chuyển hóa | Deamin hóa bởi cytidine deaminase ở gan và thận |
Thải trừ | Qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa |
Decitabine không ổn định trong đường tiêu hóa, do đó không có dạng uống. Sau khi truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt ngay lập tức và giảm nhanh theo quy luật phân tán hai ngăn. Với thời gian bán thải ngắn, decitabine cần truyền liên tục hoặc lặp lại nhiều ngày để duy trì hiệu quả hypomethylation.
Cytidine deaminase có hoạt tính cao tại gan và thận gây mất hoạt tính nhanh chóng, đòi hỏi điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc gan để tránh độc tính tích lũy. Các biến thể di truyền của enzyme này có thể ảnh hưởng đến tốc độ chuyển hóa và đáp ứng lâm sàng.
Chỉ định lâm sàng
Decitabine được FDA phê duyệt cho các chỉ định sau:
- Hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS): Nhóm nguy cơ trung bình đến cao theo hệ IPSS.
- Acute myeloid leukemia (AML): Ở bệnh nhân ≥65 tuổi hoặc không đủ điều kiện ghép tủy (off-label ở một số vùng địa lý).
- Bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL): Trường hợp tái phát hoặc kháng trị, thường trong thử nghiệm lâm sàng.
Nhiều nghiên cứu giai đoạn II–III đang mở rộng phác đồ decitabine cho ung thư rắn như ung thư buồng trứng, ung thư trực tràng kết hợp với các thuốc nhắm mục tiêu hoặc checkpoint inhibitors.
Liều dùng và đường dùng
Liều decitabine tiêu chuẩn cho liệu pháp hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS) là 20 mg/m² truyền tĩnh mạch mỗi ngày trong 5 ngày liên tục, lặp lại chu kỳ mỗi 4 tuần. Phác đồ này thường được gọi là “5-day regimen” và đã chứng minh cải thiện đáng kể tỉ lệ đáp ứng huyết học và thời gian sống thêm không tiến triển.
Ở bệnh nhân có chức năng gan – thận suy giảm, cần cân nhắc giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách giữa các ngày truyền để tránh độc tính tích lũy. Với phác đồ điều chỉnh, liều có thể giảm xuống 10–15 mg/m²/ngày hoặc chỉ truyền trong 3 ngày tùy theo mức độ giảm bạch cầu và tiểu cầu.
- Phác đồ 5-day tiêu chuẩn: 20 mg/m²/ngày IV trong 5 ngày.
- Phác đồ điều chỉnh: 10–15 mg/m²/ngày IV trong 3–5 ngày, điều chỉnh dựa trên công thức máu.
- Liệu pháp kéo dài (10-day regimen): 10 mg/m²/ngày IV trong 10 ngày, dành cho bệnh nhân trẻ, đáp ứng kém với phác đồ tiêu chuẩn.
Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào mục tiêu điều trị (cải thiện huyết học hay giảm triệu chứng), tuổi tác và tình trạng toàn thân. Liều dùng ngoài phác đồ chuẩn thường được áp dụng trong thử nghiệm lâm sàng nhằm tối ưu hóa hiệu quả hypomethylation và giảm độc tính tủy xương.
Tác dụng phụ và an toàn
Decitabine có độc tính chủ yếu trên tủy xương, biểu hiện bằng giảm bạch cầu (neutropenia), giảm tiểu cầu (thrombocytopenia) và thiếu máu (anemia). Tỉ lệ giảm bạch cầu độ III–IV lên đến 50–60 % trong chu kỳ đầu, thường đỉnh sau ngày 10–14 và hồi phục trước khi bắt đầu chu kỳ tiếp theo.
Các tác dụng ngoại ý khác bao gồm buồn nôn, nôn nhẹ, mệt mỏi, sốt và nhiễm khuẩn cơ hội do giảm bạch cầu. Mặc dù hiếm gặp, có thể xảy ra tăng men gan thoáng qua và rối loạn điện giải, đòi hỏi theo dõi chức năng gan – thận và điện giải đồ định kỳ.
Tác dụng phụ | Tần suất (%) |
---|---|
Neutropenia độ III–IV | 50–60 |
Thrombocytopenia độ III–IV | 40–50 |
Anemia | 40–60 |
Nhiễm khuẩn cơ hội | 20–35 |
Buồn nôn, nôn | 15–25 |
- Giảm độc tính: cân nhắc thuốc kích thích tủy (G-CSF) khi neutropenia nặng kéo dài.
- Thuốc chống nôn 5-HT3 receptor antagonists giúp kiểm soát buồn nôn hiệu quả.
- Theo dõi công thức máu mỗi tuần, chức năng gan – thận trước mỗi chu kỳ.
Tương tác thuốc
Decitabine bị deamin hóa bởi enzyme cytidine deaminase chủ yếu ở gan và thận. Các thuốc ức chế cytidine deaminase như tetrahydrouridine làm tăng thời gian bán thải và nồng độ decitabine, tiềm ẩn nguy cơ độc tính cao hơn. Ngược lại, thuốc cảm ứng enzyme này có thể làm giảm hiệu quả liệu pháp.
- Inhibitors cytidine deaminase: Tetrahydrouridine, 3-deazauridine – tăng nồng độ decitabine.
- Thuốc ức chế UDP-glucuronosyltransferase: Có thể thay đổi tốc độ thải trừ decitabine-glucuronide.
- Cytotoxic agents: Kết hợp với các alkylating agents hoặc anthracyclines cần theo dõi chặt chẽ do cộng hưởng độc tính tủy xương.
Khuyến cáo thu thập danh sách thuốc đầy đủ của bệnh nhân để điều chỉnh phác đồ và tránh các tương tác bất lợi, nhất là ở người cao tuổi dùng nhiều thuốc đồng thời.
Cơ chế kháng ung thư và ứng dụng chuyên khoa
Giảm methyl hóa DNA toàn bộ genome giúp tái biểu hiện các gen ức chế khối u (tumor suppressor genes) như p15INK4B, p16 và DAPK, dẫn đến ức chế tăng sinh và thúc đẩy biệt hóa tế bào. Hiệu ứng này không chỉ ức chế tế bào ác tính mà còn làm tăng nhạy cảm với các liệu pháp khác như thuốc đích và miễn dịch.
Trong huyết học, decitabine được sử dụng rộng rãi cho MDS và AML ở bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tủy. Các thử nghiệm pha II–III đang mở rộng sang bệnh bạch cầu lympho cấp (ALL), ung thư buồng trứng và ung thư trực tràng kết hợp với kháng thể đơn dòng hoặc ức chế checkpoint PD-1/PD-L1.
- MDS & AML: Cải thiện tỉ lệ đáp ứng huyết học, kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển.
- ALL tái phát/kháng trị: Nghiên cứu giai đoạn đầu cho thấy tiềm năng tăng tỉ lệ đáp ứng khi kết hợp với cytarabine.
- Ung thư rắn: Decitabine-based combination trials với bevacizumab hoặc pembrolizumab đang trong giai đoạn thử nghiệm.
Tình trạng pháp lý và hướng dẫn sử dụng
Decitabine dưới thương hiệu Dacogen® được FDA phê duyệt năm 2006 cho MDS và cấp phép EMA năm 2012 cho chỉ định tương tự tại châu Âu. Tại nhiều quốc gia khác, decitabine chỉ được phép sử dụng trong khuôn khổ thử nghiệm lâm sàng cho một số bệnh lý ngoài MDS.
- Mỹ: FDA approves Dacogen® for MDS; NCCN Guidelines khuyến cáo phác đồ 5-day hoặc 10-day tùy đáp ứng.
- Châu Âu: EMA authorizes decitabine for MDS; hướng dẫn ESMO cập nhật năm 2023.
- Việt Nam: Decitabine được Bộ Y tế cho phép sử dụng điều trị MDS tại cơ sở có điều kiện chăm sóc ung thư chuyên sâu.
Thực hành lâm sàng cần tuân thủ hướng dẫn chuyên môn quốc tế và yêu cầu giám sát chặt chẽ công thức máu, chức năng gan – thận để điều chỉnh liều kịp thời.
Triển vọng nghiên cứu tương lai
Nhiều hướng nghiên cứu đang hướng đến cải thiện sinh khả dụng và giảm liều dùng decitabine bằng các công nghệ bào chế mới như hạt nano polymer, liposome và chất mang phân tử nhỏ. Dạng uống ổn định hơn cũng đang được thử nghiệm để mở rộng tiếp cận điều trị tại cộng đồng.
Liệu pháp kết hợp decitabine với các kháng thể đơn dòng (ví dụ anti-CD47) hoặc thuốc ức chế checkpoint (PD-1/PD-L1) cho thấy hiệu quả tiềm năng trong các thử nghiệm pha I–II, với tỉ lệ đáp ứng cải thiện. Các nghiên cứu gen phân tử mục tiêu nhằm cá thể hóa phác đồ dựa trên mô hình methyl hóa và biến thể enzyme cyto deaminase cũng đang được triển khai.
- Phát triển công thức oral prodrug bảo vệ khỏi deaminase ruột.
- Thử nghiệm kết hợp với immunotherapy trong ung thư rắn và huyết học.
- Công nghệ phân tử sinh học để cá thể hóa liều dựa trên dấu ấn methylation.
Tài liệu tham khảo
Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề decitabine:
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5
- 6
- 10