Decitabine Tăng Cường Sự Di Chuyển và Chức Năng của Lymphocyte và Hợp Tác Với Sự Chặn CTLA-4 Trong Mô Hình Ung Thư Buồng Trứng Ở Chuột
Tóm tắt
Thiếu các liệu pháp điều trị hàng thứ hai cho ung thư buồng trứng tái phát cần thiết phải phát triển các liệu pháp kết hợp được cải thiện. Liệu pháp nhắm đích và liệu pháp miễn dịch mỗi loại đều mang lại lợi ích lâm sàng, mặc dù hạn chế khi làm liệu pháp đơn. Ung thư buồng trứng không đặc biệt nhạy cảm với sự chặn điểm kiểm soát miễn dịch, vì vậy việc kết hợp với liệu pháp bổ sung có thể có lợi. Các nghiên cứu gần đây đã tiết lộ rằng một chất ức chế methyltransferase DNA, azacytidine, làm thay đổi sự biểu hiện của các gen điều hòa miễn dịch trong ung thư buồng trứng. Trong nghiên cứu này, các tác động chống khối u của một chất ức chế methyltransferase DNA liên quan, decitabine (DAC), đã được chứng minh trong một mô hình ung thư buồng trứng ở chuột đồng huyết. Điều trị DAC liều thấp làm tăng sự biểu hiện của các chemokine thu hút tế bào NK và tế bào T CD8+, thúc đẩy sự sản xuất IFNγ và TNFα của chúng, và kéo dài sự sống của chuột mang khối u dưới da hoặc khối u tại chỗ. Mặc dù cả DAC và sự chặn điểm kiểm soát miễn dịch đều không mang lại phản ứng bền vững khi làm liệu pháp đơn trong mô hình này, hiệu quả của kháng thể chống–CTLA-4 đã được tăng cường khi kết hợp với DAC. Sự kết hợp này thúc đẩy sự phân hóa của các tế bào T chưa trưởng thành thành tế bào T hiệu ứng và kéo dài phản ứng của tế bào lymphocyte phá hủy cũng như sự sống sót của chuột. Những kết quả này gợi ý rằng liệu pháp kết hợp này có thể xứng đáng được xem xét thêm để cải thiện điều trị ung thư buồng trứng kháng thuốc.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Nishikawa, 2014, Regulatory T cells in cancer immunotherapy, Curr Opin Immunol, 27, 1, 10.1016/j.coi.2013.12.005
Simpson, 2013, Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4 therapy against melanoma, J Exp Med, 210, 1695, 10.1084/jem.20130579
Eagar, 2004, CTLA-4 regulates expansion and differentiation of Th1 cells following induction of peripheral T cell tolerance, J Immunol, 172, 7442, 10.4049/jimmunol.172.12.7442
Pentcheva-Hoang, 2014, Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 blockade enhances antitumor immunity by stimulating melanoma-specific T-cell motility, Cancer Immunol Res, 2, 970, 10.1158/2326-6066.CIR-14-0104
Liu, 2009, Regulation of arginase I activity and expression by both PD-1 and CTLA-4 on the myeloid-derived suppressor cells, Cancer Immunol Immunother, 58, 687, 10.1007/s00262-008-0591-5
Postow, 2015, Immune checkpoint blockade in cancer therapy, J Clin Oncol, 33, 1974, 10.1200/JCO.2014.59.4358
Brahmer, 2012, Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer, N Engl J Med, 366, 2455, 10.1056/NEJMoa1200694
Rodríguez-Paredes, 2011, Cancer epigenetics reaches mainstream oncology, Nat Med, 17, 330, 10.1038/nm.2305
Sharma, 2010, A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations, Cell, 141, 69, 10.1016/j.cell.2010.02.027
Paz, 2003, A systematic profile of DNA methylation in human cancer cell lines, Cancer Res, 63, 1114
Tsai, 2012, Transient low doses of DNA-demethylating agents exert durable antitumor effects on hematological and epithelial tumor cells, Cancer Cell, 21, 430, 10.1016/j.ccr.2011.12.029
Wrangle, 2013, Alterations of immune response of non-small cell lung cancer with azacytidine, Oncotarget, 4, 2067, 10.18632/oncotarget.1542
Li, 2014, Immune regulation by low doses of the DNA methyltransferase inhibitor 5-azacitidine in common human epithelial cancers, Oncotarget, 5, 587, 10.18632/oncotarget.1782
Sabado, 2015, Resiquimod as an immunologic adjuvant for NY-ESO-1 protein vaccination in patients with high-risk melanoma, Cancer Immunol Res, 3, 278, 10.1158/2326-6066.CIR-14-0202
Adair, 2009, Treatment of ovarian cancer cell lines with 5-aza-2′-deoxycytidine upregulates the expression of cancer-testis antigens and class I major histocompatibility complex encoded molecules, Cancer Immunol Immunother, 58, 589, 10.1007/s00262-008-0582-6
Dubovsky, 2009, Treatment of chronic lymphocytic leukemia with a hypomethylating agent induces expression of NXF2, an immunogenic cancer testis antigen, Clin Cancer Res, 15, 3406, 10.1158/1078-0432.CCR-08-2099
Woloszynska-Read, 2008, Intertumor and intratumor NY-ESO-1 expression heterogeneity is associated with promoter-specific and global DNA methylation status in ovarian cancer, Clin Cancer Res, 14, 3283, 10.1158/1078-0432.CCR-07-5279
Xing, 2006, A mouse model for the molecular characterization of brca1-associated ovarian carcinoma, Cancer Res, 66, 8949, 10.1158/0008-5472.CAN-06-1495
Placke, 2010, Glucocorticoid-induced TNFR-related (GITR) protein and its ligand in antitumor immunity: functional role and therapeutic modulation, Clin Dev Immunol, 2010, 239083, 10.1155/2010/239083
Koizumi, 2007, Chemokine receptors in cancer metastasis and cancer cell-derived chemokines in host immune response, Cancer Sci, 98, 1652, 10.1111/j.1349-7006.2007.00606.x
Sato, 2005, Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer, Proc Natl Acad Sci U S A, 102, 18538, 10.1073/pnas.0509182102
Stojanovic, 2014, CTLA-4 is expressed by activated mouse NK cells and inhibits NK cell IFN-γ production in response to mature dendritic cells, J Immunol, 192, 4184, 10.4049/jimmunol.1302091
Li, 2015, Decitabine: a promising epi-immunotherapeutic agent in solid tumors, Expert Rev Clin Immunol, 11, 363, 10.1586/1744666X.2015.1002397
Cruz, 2011, Improving T-cell therapy for relapsed EBV-negative Hodgkin lymphoma by targeting upregulated MAGE-A4, Clin Cancer Res, 17, 7058, 10.1158/1078-0432.CCR-11-1873
Odunsi, 2014, Epigenetic potentiation of NY-ESO-1 vaccine therapy in human ovarian cancer, Cancer Immunol Res, 2, 37, 10.1158/2326-6066.CIR-13-0126
Ottaviani, 2006, CD56brightCD16(−) NK cells accumulate in psoriatic skin in response to CXCL10 and CCL5 and exacerbate skin inflammation, Eur J Immunol, 36, 118, 10.1002/eji.200535243
Muenchmeier, 2013, A novel CXCL10-based GPI-anchored fusion protein as adjuvant in NK-based tumor therapy, PLoS ONE, 8, e72749, 10.1371/journal.pone.0072749
Harlin, 2009, Chemokine expression in melanoma metastases associated with CD8+ T-cell recruitment, Cancer Res, 69, 3077, 10.1158/0008-5472.CAN-08-2281
Kunz, 1999, Strong expression of the lymphoattractant C-X-C chemokine Mig is associated with heavy infiltration of T cells in human malignant melanoma, J Pathol, 189, 552, 10.1002/(SICI)1096-9896(199912)189:4<552::AID-PATH469>3.0.CO;2-I
Burckhart, 2010, Tumor-specific crosslinking of GITR as costimulation for immunotherapy, J Immunother, 33, 925, 10.1097/CJI.0b013e3181f3cc87
Schmiedel, 2013, Generation and preclinical characterization of a Fc-optimized GITR-Ig fusion protein for induction of NK cell reactivity against leukemia, Mol Ther, 21, 877, 10.1038/mt.2013.11
Pedroza-Gonzalez, 2013, T-cell suppression mediated by regulatory T cells infiltrating hepatic tumors can be overcome by GITRL treatment, Oncoimmunology, 2, e22450, 10.4161/onci.22450
Schmiedel, 2011, Azacytidine impairs NK cell reactivity while decitabine augments NK cell responsiveness toward stimulation, Int J Cancer, 128, 2911, 10.1002/ijc.25635
Pal, 2005, BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases, Cancer, 104, 2807, 10.1002/cncr.21536
Obermajer, 2011, PGE(2)-induced CXCL12 production and CXCR4 expression controls the accumulation of human MDSCs in ovarian cancer environment, Cancer Res, 71, 7463, 10.1158/0008-5472.CAN-11-2449
Triozzi, 2012, Differential effects of low-dose decitabine on immune effector and suppressor responses in melanoma-bearing mice, Cancer Immunol Immunother, 61, 1441, 10.1007/s00262-012-1204-x
Wiltrout, 1982, Variation in selectivity of tumor cell cytolysis by murine macrophages, macrophage-like cell lines and NK cells, Int J Cancer, 30, 335, 10.1002/ijc.2910300313
Weiner, 2010, Monoclonal antibodies: versatile platforms for cancer immunotherapy, Nat Rev Immunol, 10, 317, 10.1038/nri2744
Goyne, 2012, The case for HER2/neu as a therapeutic target for gynecologic malignancies, Immunotherapy, 4, 781, 10.2217/imt.12.71
Kost, 1999, Interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha induce synergistic cytolytic effects in ovarian cancer cell lines-roles of the TR60 and TR80 tumor necrosis factor receptors, Gynecol Oncol, 72, 392, 10.1006/gyno.1998.5257
Wang, 2013, Low dose decitabine treatment induces CD80 expression in cancer cells and stimulates tumor specific cytotoxic T lymphocyte responses, PLoS ONE, 8, e62924, 10.1371/journal.pone.0062924
Li, 1996, The expression of costimulatory molecules CD80 and CD86 in human carcinoma cell lines: its regulation by interferon gamma and interleukin-10, Cancer Immunol Immunother, 43, 213, 10.1007/s002620050324
Pechhold, 1997, Inflammatory cytokines IFN-gamma plus TNF-alpha induce regulated expression of CD80 (B7-1) but not CD86 (B7-2) on murine fibroblasts, J Immunol, 58, 4921, 10.4049/jimmunol.158.10.4921
Vasaturo, 2013, Clinical implications of co-inhibitory molecule expression in the tumor microenvironment for DC vaccination: a game of stop and go, Front Immunol, 4, 417, 10.3389/fimmu.2013.00417
Pedicord, 2011, Single dose of anti-CTLA-4 enhances CD8+ T-cell memory formation, function, and maintenance, Proc Natl Acad Sci U S A, 108, 266, 10.1073/pnas.1016791108