Cancer Immunology Research

NF-κB comprises a family of five transcription factors that form distinct protein complexes, which bind to consensus DNA sequences at promoter regions of responsive genes regulating cellular processes. The past three decades have witnessed remarkable progress in understanding the NF-κB signaling pathway in physiologic and pathologic conditions. The role of NF-κB in human cancer initiation, development, metastasis, and resistance to treatment has drawn particular attention. A significant number of human cancers have constitutive NF-κB activity due to the inflammatory microenvironment and various oncogenic mutations. NF-κB activity not only promotes tumor cells' proliferation, suppresses apoptosis, and attracts angiogenesis, but it also induces epithelial–mesenchymal transition, which facilitates distant metastasis. In certain circumstances, NF-κB activation may also remodel local metabolism and anergize the immune system to favor tumor growth. Suppression of NF-κB in myeloid cells or tumor cells usually leads to tumor regression, which makes the NF-κB pathway a promising therapeutic target. However, because of its vital role in various biologic activities, components of the NF-κB pathway need to be carefully selected and evaluated to design targeted therapies. Cancer Immunol Res; 2(9); 823–30. ©2014 AACR.

Độc tính ngoài mục tiêu do sự biểu hiện của các kháng nguyên mục tiêu trong mô bình thường là một trở ngại chính cho việc sử dụng tế bào T được thiết kế bằng receptor kháng nguyên chimeric (CAR) trong điều trị các khối u rắn. Để vượt qua vấn đề này, chúng tôi đã thiết lập một nền tảng lâm sàng để kỹ thuật hóa tế bào T với sự biểu hiện CAR tạm thời bằng cách sử dụng mRNA được tổng hợp in vitro mã hóa một CAR bao gồm cả miền đồng kích thích CD3-ζ và 4-1BB. Chúng tôi trình bày hai báo cáo trường hợp từ các thử nghiệm đang diễn ra cho thấy rằng việc chuyển giao tế bào T CAR mRNA nhắm vào mesothelin (CARTmeso cells) là khả thi và an toàn mà không có bằng chứng rõ ràng về độc tính trên mục tiêu ngoài khối u đối với các mô bình thường. Các tế bào CARTmeso đã tồn tại tạm thời trong máu ngoại vi sau khi tiêm tĩnh mạch và di chuyển đến các vị trí khối u nguyên phát và di căn. Bằng chứng lâm sàng và phòng thí nghiệm về hoạt động chống khối u đã được chứng minh ở cả hai bệnh nhân, và các tế bào CARTmeso đã kích thích một phản ứng miễn dịch chống khối u được thể hiện bằng sự phát triển của các kháng thể chống tự thân mới. Những dữ liệu này cho thấy tiềm năng của việc sử dụng tế bào T được thiết kế bằng mRNA để đánh giá, theo cách có kiểm soát, những độc tính trên mục tiêu ngoài khối u có thể xảy ra và cho thấy rằng tế bào T CAR sống ngắn có thể gây ra sự lan tỏa epitop và trung gian hoạt động chống khối u ở bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển. Do đó, những phát hiện này hỗ trợ cho sự phát triển của các chiến lược dựa trên CAR mRNA cho các loại ung thư biểu mô và các khối u rắn khác. Ung thư miễn dịch nghiên cứu; 2(2); 112–20. ©2013 AACR.

The immune-modulating effects of radiotherapy (XRT) have gained considerable interest recently, and there have been multiple reports of synergy between XRT and immunotherapy. However, additional preclinical studies are needed to demonstrate the antigen-specific nature of radiation-induced immune responses and elucidate potential mechanisms of synergy with immunotherapy. Here, we demonstrate the ability of stereotactic XRT to induce endogenous antigen-specific immune responses when it is combined with anti–PD-1 checkpoint blockade immunotherapy. Using the small animal radiation research platform (SARRP), image-guided stereotactic XRT delivered to B16-OVA melanoma or 4T1-HA breast carcinoma tumors resulted in the development of antigen-specific T cell– and B cell–mediated immune responses. These immune-stimulating effects of XRT were significantly increased when XRT was combined with either anti–PD-1 therapy or regulatory T cell (Treg) depletion, resulting in improved local tumor control. Phenotypic analyses of antigen-specific CD8 T cells revealed that XRT increased the percentage of antigen-experienced T cells and effector memory T cells. Mechanistically, we found that XRT upregulates tumor-associated antigen–MHC complexes, enhances antigen cross-presentation in the draining lymph node, and increases T-cell infiltration into tumors. These findings demonstrate the ability of XRT to prime an endogenous antigen-specific immune response and provide an additional mechanistic rationale for combining radiation with PD-1 blockade in the clinic. Cancer Immunol Res; 3(4); 345–55. ©2014 AACR.

T cells can be redirected to overcome tolerance to cancer by engineering with integrating vectors to express a chimeric antigen receptor (CAR). In preclinical models, we have previously shown that transfection of T cells with mRNA coding for a CAR is an alternative strategy that has antitumor efficacy and the potential to evaluate the on-target off-tumor toxicity of new CAR targets safely due to transient mRNA CAR expression. Here, we report the safety observed in four patients treated with autologous T cells that had been electroporated with mRNA coding for a CAR derived from a murine antibody to human mesothelin. Because of the transient nature of CAR expression on the T cells, subjects in the clinical study were given repeated infusions of the CAR-T cells to assess their safety. One subject developed anaphylaxis and cardiac arrest within minutes of completing the third infusion. Although human anti-mouse immunoglobulin (Ig)G antibodies have been known to develop with CAR-transduced T cells, they have been thought to have no adverse clinical consequences. This is the first description of clinical anaphylaxis resulting from CAR-modified T cells, most likely through IgE antibodies specific to the CAR. These results indicate that the potential immunogenicity of CARs derived from murine antibodies may be a safety issue for mRNA CARs, especially when administered using an intermittent dosing schedule. Cancer Immunol Res; 1(1); 26–31. ©2013 AACR.

The majority of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell research has focused on attacking cancer cells. Here, we show that targeting the tumor-promoting, nontransformed stromal cells using CAR T cells may offer several advantages. We developed a retroviral CAR construct specific for the mouse fibroblast activation protein (FAP), comprising a single-chain Fv FAP [monoclonal antibody (mAb) 73.3] with the CD8α hinge and transmembrane regions, and the human CD3ζ and 4-1BB activation domains. The transduced muFAP-CAR mouse T cells secreted IFN-γ and killed FAP-expressing 3T3 target cells specifically. Adoptively transferred 73.3-FAP-CAR mouse T cells selectively reduced FAPhi stromal cells and inhibited the growth of multiple types of subcutaneously transplanted tumors in wild-type, but not FAP-null immune-competent syngeneic mice. The antitumor effects could be augmented by multiple injections of the CAR T cells, by using CAR T cells with a deficiency in diacylglycerol kinase, or by combination with a vaccine. A major mechanism of action of the muFAP-CAR T cells was the augmentation of the endogenous CD8+ T-cell antitumor responses. Off-tumor toxicity in our models was minimal following muFAP-CAR T-cell therapy. In summary, inhibiting tumor growth by targeting tumor stroma with adoptively transferred CAR T cells directed to FAP can be safe and effective, suggesting that further clinical development of anti-human FAP-CAR is warranted. Cancer Immunol Res; 2(2); 154–66. ©2013 AACR.

Việc chuyển giao tế bào T biểu hiện các thụ thể kháng nguyên chimera chống CD19 (CARs) đã cho thấy tiềm năng chữa trị đáng kể đối với các bệnh ác tính tế bào B giai đoạn cuối, nhưng nhiều thử nghiệm cũng đã báo cáo về sự tái phát của bệnh nhân do sự xuất hiện của các tế bào bạch cầu âm tính với CD19. Trong nghiên cứu này, chúng tôi báo cáo thiết kế và tối ưu hóa các CAR bispecific chuỗi đơn có khả năng kích hoạt độc tính mạnh mẽ chống lại các tế bào mục tiêu biểu hiện CD19 hoặc CD20, hai mục tiêu đã được xác thực lâm sàng cho các bệnh ác tính tế bào B. Chúng tôi đã xác định các tham số cấu trúc cần thiết cho nhận diện kháng nguyên kép hiệu quả và chúng tôi chứng minh rằng các CAR bispecific đã được tối ưu có thể kiểm soát cả tế bào lympho B kiểu hoang dã và các đột biến CD19– một cách hiệu quả trong môi trường sống. Theo chúng tôi được biết, đây là CAR bispecific đầu tiên có khả năng ngăn chặn sự trốn thoát kháng nguyên bằng cách thực hiện phép tính tín hiệu cổng OR thực sự trên một cặp kháng nguyên liên quan đến khối u có ý nghĩa lâm sàng. CAR CD19-OR-CD20 hoàn toàn tương thích với các quy trình sản xuất tế bào T hiện có và có thể thực hiện theo các quy trình lâm sàng hiện tại. Những kết quả này cung cấp một giải pháp hiệu quả cho thách thức của sự trốn thoát kháng nguyên trong liệu pháp tế bào T CAR CD19, và chúng nổi bật vai trò của thiết kế hợp lý dựa trên cấu trúc trong phát triển các thụ thể có độ phức tạp cao hơn. Cancer Immunol Res; 4(6); 498–508. ©2016 AACR.

Xem bài viết liên quan của Sadelain, trang 473.

Đã công bố một phụ lục.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is considered a “nonimmunogenic” neoplasm. Single-agent immunotherapies have failed to demonstrate significant clinical activity in PDAC and other “nonimmunogenic” tumors, in part due to a complex tumor microenvironment (TME) that provides a formidable barrier to immune infiltration and function. We designed a neoadjuvant and adjuvant clinical trial comparing an irradiated, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)–secreting, allogeneic PDAC vaccine (GVAX) given as a single agent or in combination with low-dose cyclophosphamide to deplete regulatory T cells (Treg) as a means to study how the TME is altered by immunotherapy. Examination of resected PDACs revealed the formation of vaccine-induced intratumoral tertiary lymphoid aggregates in 33 of 39 patients 2 weeks after vaccine treatment. Immunohistochemical analysis showed these aggregates to be regulatory structures of adaptive immunity. Microarray analysis of microdissected aggregates identified gene-expression signatures in five signaling pathways involved in regulating immune-cell activation and trafficking that were associated with improved postvaccination responses. A suppressed Treg pathway and an enhanced Th17 pathway within these aggregates were associated with improved survival, enhanced postvaccination mesothelin-specific T-cell responses, and increased intratumoral Teff:Treg ratios. This study provides the first example of immune-based therapy converting a “nonimmunogenic” neoplasm into an “immunogenic” neoplasm by inducing infiltration of T cells and development of tertiary lymphoid structures in the TME. Post-GVAX T-cell infiltration and aggregate formation resulted in the upregulation of immunosuppressive regulatory mechanisms, including the PD-1–PD-L1 pathway, suggesting that patients with vaccine-primed PDAC may be better candidates than vaccine-naïve patients for immune checkpoint and other immunomodulatory therapies. Cancer Immunol Res; 2(7); 616–31. ©2014 AACR.

Chemokines are chemotactic cytokines that control the migration of cells between tissues and the positioning and interactions of cells within tissue. The chemokine superfamily consists of approximately 50 endogenous chemokine ligands and 20 G protein–coupled seven-transmembrane spanning signaling receptors. Chemokines mediate the host response to cancer by directing the trafficking of leukocytes into the tumor microenvironment. This migratory response is complex and consists of diverse leukocyte subsets with both antitumor and protumor activities. Although chemokines were initially appreciated as important mediators of immune cell migration, we now know that they also play important roles in the biology of nonimmune cells important for tumor growth and progression. Chemokines can directly modulate the growth of tumors by inducing the proliferation of cancer cells and preventing their apoptosis. They also direct tumor cell movement required for metastasis. Chemokines can also indirectly modulate tumor growth through their effects on tumor stromal cells and by inducing the release of growth and angiogenic factors from cells in the tumor microenvironment. In this Masters of Immunology primer, we focus on recent advances in understanding the complex nature of the chemokine system in tumor biology with a focus on how the chemokine system could be used to augment cancer immunotherapeutic strategies to elicit a more robust and long-lasting host antitumor immune response. Cancer Immunol Res; 2(12); 1125–31. ©2014 AACR.

Disabling the function of immune checkpoint molecules can unlock T-cell immunity against cancer, yet despite remarkable clinical success with monoclonal antibodies (mAb) that block PD-1 or CTLA-4, resistance remains common and essentially unexplained. To date, pancreatic carcinoma is fully refractory to these antibodies. Here, using a genetically engineered mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma in which spontaneous immunity is minimal, we found that PD-L1 is prominent in the tumor microenvironment, a phenotype confirmed in patients; however, tumor PD-L1 was found to be independent of IFNγ in this model. Tumor T cells expressed PD-1 as prominently as T cells from chronically infected mice, but treatment with αPD-1 mAbs, with or without αCTLA-4 mAbs, failed in well-established tumors, recapitulating clinical results. Agonist αCD40 mAbs with chemotherapy induced T-cell immunity and reversed the complete resistance of pancreatic tumors to αPD-1 and αCTLA-4. The combination of αCD40/chemotherapy plus αPD-1 and/or αCTLA-4 induced regression of subcutaneous tumors, improved overall survival, and conferred curative protection from multiple tumor rechallenges, consistent with immune memory not otherwise achievable. Combinatorial treatment nearly doubled survival of mice with spontaneous pancreatic cancers, although no cures were observed. Our findings suggest that in pancreatic carcinoma, a nonimmunogenic tumor, baseline refractoriness to checkpoint inhibitors can be rescued by the priming of a T-cell response with αCD40/chemotherapy. Cancer Immunol Res; 3(4); 399–411. ©2015 AACR.

Receptor kháng nguyên chimeric (CAR) là những phân tử tổng hợp cung cấp các đặc tính mới cho tế bào T. Mặc dù đã thành công trong điều trị các bệnh ác tính huyết học, nhưng tế bào T CAR vẫn không hiệu quả đối với các khối u rắn tính đến nay. Chúng tôi đã phát hiện rằng phân tử bề mặt tế bào c-Met được biểu hiện trong khoảng 50% khối u vú, từ đó phát triển tế bào T CAR đặc hiệu cho c-Met, giúp ngăn chặn sự phát triển của khối u trong những con chuột miễn dịch không tốt có khối u xenograft. Sau đó, chúng tôi đã đánh giá độ an toàn và khả thi của việc điều trị ung thư vú di căn bằng cách tiêm nội khối u tế bào T c-Met-CAR được chuyển nạp mRNA trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 0 (NCT01837602). Việc giới thiệu cấu trúc CAR thông qua mRNA đảm bảo độ an toàn bằng cách hạn chế tác động lên các tế bào không phải khối u (trên mục tiêu/ngoài khối u) khi nhắm tới c-Met. Các bệnh nhân ung thư vú di căn với các khối u di căn gần bề mặt da hoặc hạch bạch huyết đã nhận một mũi tiêm nội khối u duy nhất từ 3 × 10^7 hoặc 3 × 10^8 tế bào. mRNA CAR T có thể được phát hiện trong máu ngoại vi và trong các mô khối u được tiêm sau khi tiêm nội khối u ở 2 và 4 bệnh nhân, tương ứng. Việc tiêm tế bào T mRNA c-Met-CAR được dung nạp tốt, vì không có bệnh nhân nào gặp phải tác dụng phụ liên quan đến thuốc trong nghiên cứu vượt quá mức độ 1. Các khối u được điều trị bằng cách tiêm nội khối u tế bào T mRNA c-Met-CAR đã được cắt bỏ và phân tích bằng phương pháp miễn dịch nhuộm mô, cho thấy sự hoại tử khối u lớn tại vị trí tiêm, các mảnh tế bào, mất tính phản ứng miễn dịch với c-Met, tất cả đều nằm giữa các đại thực bào ở các bìa và trong các vùng hoại tử. Chúng tôi kết luận rằng việc tiêm nội khối u tế bào T mRNA c-Met-CAR được dung nạp tốt và kích thích phản ứng viêm trong các khối u. Nghiên cứu miễn dịch ung thư; 5(12); 1152–61. ©2017 AACR.