Tế bào T được chế tạo bằng mRNA chimeric antigen receptor (CAR) nhắm vào mesothelin kích thích hoạt động chống khối u trong các khối u rắn

Cancer Immunology Research - Tập 2 Số 2 - Trang 112-120 - 2014
Gregory L. Beatty1, Andrew R. Haas1, Marcela V. Maus1, Drew A. Torigian1, Michael C. Soulen1, Gabriela Plesa1, Anne Chew1, Yangbing Zhao1, Bruce L. Levine1, Steven Μ. Albelda1, Michael Kalos1, Carl H. June1
1Authors' Affiliations: 1Abramson Cancer Center, Divisions of 2Pulmonary and 3Hematology-Oncology, Department of Medicine, Departments of 4Pathology and Laboratory Medicine and 5Radiology; and 6Abramson Family Cancer Research Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania

Tóm tắt

Tóm tắt Độc tính ngoài mục tiêu do sự biểu hiện của các kháng nguyên mục tiêu trong mô bình thường là một trở ngại chính cho việc sử dụng tế bào T được thiết kế bằng receptor kháng nguyên chimeric (CAR) trong điều trị các khối u rắn. Để vượt qua vấn đề này, chúng tôi đã thiết lập một nền tảng lâm sàng để kỹ thuật hóa tế bào T với sự biểu hiện CAR tạm thời bằng cách sử dụng mRNA được tổng hợp in vitro mã hóa một CAR bao gồm cả miền đồng kích thích CD3-ζ và 4-1BB. Chúng tôi trình bày hai báo cáo trường hợp từ các thử nghiệm đang diễn ra cho thấy rằng việc chuyển giao tế bào T CAR mRNA nhắm vào mesothelin (CARTmeso cells) là khả thi và an toàn mà không có bằng chứng rõ ràng về độc tính trên mục tiêu ngoài khối u đối với các mô bình thường. Các tế bào CARTmeso đã tồn tại tạm thời trong máu ngoại vi sau khi tiêm tĩnh mạch và di chuyển đến các vị trí khối u nguyên phát và di căn. Bằng chứng lâm sàng và phòng thí nghiệm về hoạt động chống khối u đã được chứng minh ở cả hai bệnh nhân, và các tế bào CARTmeso đã kích thích một phản ứng miễn dịch chống khối u được thể hiện bằng sự phát triển của các kháng thể chống tự thân mới. Những dữ liệu này cho thấy tiềm năng của việc sử dụng tế bào T được thiết kế bằng mRNA để đánh giá, theo cách có kiểm soát, những độc tính trên mục tiêu ngoài khối u có thể xảy ra và cho thấy rằng tế bào T CAR sống ngắn có thể gây ra sự lan tỏa epitop và trung gian hoạt động chống khối u ở bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển. Do đó, những phát hiện này hỗ trợ cho sự phát triển của các chiến lược dựa trên CAR mRNA cho các loại ung thư biểu mô và các khối u rắn khác. Ung thư miễn dịch nghiên cứu; 2(2); 112–20. ©2013 AACR.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Kochenderfer, 2012, B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells, Blood, 119, 2709, 10.1182/blood-2011-10-384388

Brentjens, 2013, CD19-targeted t cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia, Sci Transl Med, 5, 177ra38, 10.1126/scitranslmed.3005930

Porter, 2011, Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia, N Engl J Med, 365, 725, 10.1056/NEJMoa1103849

Grupp, 2013, Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia, N Engl J Med, 368, 1509, 10.1056/NEJMoa1215134

Lamers, 2013, Treatment of metastatic renal cell carcinoma with CAIX CAR-engineered T cells: clinical evaluation and management of on-target toxicity, Mol Ther, 14, 904, 10.1038/mt.2013.17

Lamers, 2006, Treatment of metastatic renal cell carcinoma with autologous T-lymphocytes genetically retargeted against carbonic anhydrase IX: first clinical experience, J Clin Oncol, 24, e20, 10.1200/JCO.2006.05.9964

Di Stasi, 2011, Inducible apoptosis as a safety switch for adoptive cell therapy, N Engl J Med, 365, 1673, 10.1056/NEJMoa1106152

Kalos, 2013, Adoptive T cell transfer for cancer immunotherapy in the era of synthetic biology, Immunity, 39, 49, 10.1016/j.immuni.2013.07.002

Argani, 2001, Mesothelin is overexpressed in the vast majority of ductal adenocarcinomas of the pancreas: identification of a new pancreatic cancer marker by serial analysis of gene expression (SAGE), Clin Cancer Res, 7, 3862

Chang, 1996, Molecular cloning of mesothelin, a differentiation antigen present on mesothelium, mesotheliomas, and ovarian cancers, Proc Natl Acad Sci U S A, 93, 136, 10.1073/pnas.93.1.136

Ho, 2005, Humoral immune response to mesothelin in mesothelioma and ovarian cancer patients, Clin Cancer Res, 11, 3814, 10.1158/1078-0432.CCR-04-2304

Thomas, 2004, Mesothelin specific CD8+ T cell responses provide evidence of in vivo cross-priming by antigen presenting cells in vaccinated pancreatic cancer patients, J Exp Med, 200, 297, 10.1084/jem.20031435

Kelly, 2012, Mesothelin-targeted agents in clinical trials and in preclinical development, Mol Cancer Ther, 11, 517, 10.1158/1535-7163.MCT-11-0454

Hassan, 2013, Major cancer regressions in mesothelioma after treatment with an anti-mesothelin immunotoxin and immune suppression, Sci Transl Med, 5, 208ra147, 10.1126/scitranslmed.3006941

Carpenito, 2009, Control of large, established tumor xenografts with genetically retargeted human T cells containing CD28 and CD137 domains, Proc Natl Acad Sci U S A, 106, 3360, 10.1073/pnas.0813101106

Zhao, 2010, Multiple injections of electroporated autologous T cells expressing a chimeric antigen receptor mediate regression of human disseminated tumor, Cancer Res, 70, 9062, 10.1158/0008-5472.CAN-10-2880

Barrett, 2011, Treatment of advanced leukemia in mice with mRNA engineered T cells, Hum Gene Ther, 22, 1575, 10.1089/hum.2011.070

Barrett, 2013, Regimen-specific effects of RNA-modified chimeric antigen receptor T cells in mice with advanced leukemia, Hum Gene Ther, 24, 717, 10.1089/hum.2013.075

Kalos, 2011, T cells expressing chimeric receptors establish memory and potent antitumor effects in patients with advanced leukemia, Sci Transl Med, 3, 95ra73, 10.1126/scitranslmed.3002842

Maus, T cells expressing chimeric antigen receptors can cause anaphylaxis in humans, Cancer Immunol Res.

Louis, 2011, Antitumor activity and long-term fate of chimeric antigen receptor-positive T cells in patients with neuroblastoma, Blood, 118, 6050, 10.1182/blood-2011-05-354449

John, 2013, Anti-PD-1 antibody therapy potently enhances the eradication of established tumors by gene-modified T cells, Clin Cancer Res, 19, 5636, 10.1158/1078-0432.CCR-13-0458

Hassan, 2007, Phase I study of SS1P, a recombinant anti-mesothelin immunotoxin given as a bolus I.V. infusion to patients with mesothelin-expressing mesothelioma, ovarian, and pancreatic cancers, Clin Cancer Res, 13, 5144, 10.1158/1078-0432.CCR-07-0869

Disis, 2011, Immunologic biomarkers as correlates of clinical response to cancer immunotherapy, Cancer Immunol Immunother, 60, 433, 10.1007/s00262-010-0960-8

Fonseca, 2009, Protein disulfide isomerases are antibody targets during immune-mediated tumor destruction, Blood, 113, 1681, 10.1182/blood-2007-09-114157

Gnjatic, 2010, Seromic profiling of ovarian and pancreatic cancer, Proc Natl Acad Sci U S A, 107, 5088, 10.1073/pnas.0914213107

Marina, 2010, Serologic markers of effective tumor immunity against chronic lymphocytic leukemia include nonmutated B-cell antigens, Cancer Res, 70, 1344, 10.1158/0008-5472.CAN-09-3143

Russell, 2005, Do septins have a role in cancer?, Br J Cancer, 93, 499, 10.1038/sj.bjc.6602753

Hall, 2005, Expression profiling the human septin gene family, J Pathol, 206, 269, 10.1002/path.1789

Oh, 1999, Identification of differentially expressed genes associated with HER-2/neu overexpression in human breast cancer cells, Nucleic Acids Res, 27, 4008, 10.1093/nar/27.20.4008

Menges, 2012, Group I p21-activated kinases (PAKs) promote tumor cell proliferation and survival through the AKT1 and Raf-MAPK pathways, Mol Cancer Res, 10, 1178, 10.1158/1541-7786.MCR-12-0082

Thông tin
Thông tin xuất bản

Cancer Immunology Research

Tập 2 Số 2

112-120

Thông tin tác giả