Tế bào T Biểu hiện Thụ thể Kháng nguyên Chimera Bispecific CD19/CD20 Ngăn chặn Sự Trốn thoát Kháng nguyên của Tế bào B Ác tính
Tóm tắt
Việc chuyển giao tế bào T biểu hiện các thụ thể kháng nguyên chimera chống CD19 (CARs) đã cho thấy tiềm năng chữa trị đáng kể đối với các bệnh ác tính tế bào B giai đoạn cuối, nhưng nhiều thử nghiệm cũng đã báo cáo về sự tái phát của bệnh nhân do sự xuất hiện của các tế bào bạch cầu âm tính với CD19. Trong nghiên cứu này, chúng tôi báo cáo thiết kế và tối ưu hóa các CAR bispecific chuỗi đơn có khả năng kích hoạt độc tính mạnh mẽ chống lại các tế bào mục tiêu biểu hiện CD19 hoặc CD20, hai mục tiêu đã được xác thực lâm sàng cho các bệnh ác tính tế bào B. Chúng tôi đã xác định các tham số cấu trúc cần thiết cho nhận diện kháng nguyên kép hiệu quả và chúng tôi chứng minh rằng các CAR bispecific đã được tối ưu có thể kiểm soát cả tế bào lympho B kiểu hoang dã và các đột biến CD19– một cách hiệu quả trong môi trường sống. Theo chúng tôi được biết, đây là CAR bispecific đầu tiên có khả năng ngăn chặn sự trốn thoát kháng nguyên bằng cách thực hiện phép tính tín hiệu cổng OR thực sự trên một cặp kháng nguyên liên quan đến khối u có ý nghĩa lâm sàng. CAR CD19-OR-CD20 hoàn toàn tương thích với các quy trình sản xuất tế bào T hiện có và có thể thực hiện theo các quy trình lâm sàng hiện tại. Những kết quả này cung cấp một giải pháp hiệu quả cho thách thức của sự trốn thoát kháng nguyên trong liệu pháp tế bào T CAR CD19, và chúng nổi bật vai trò của thiết kế hợp lý dựa trên cấu trúc trong phát triển các thụ thể có độ phức tạp cao hơn. Cancer Immunol Res; 4(6); 498–508. ©2016 AACR.
Xem bài viết liên quan của Sadelain, trang 473.
Đã công bố một phụ lục.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Kalos, 2013, Adoptive T cell transfer for cancer immunotherapy in the era of synthetic biology, Immunity, 39, 49, 10.1016/j.immuni.2013.07.002
Rosenberg, 2015, Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer, Science, 348, 62, 10.1126/science.aaa4967
Kalos, 2011, T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia, Sci Transl Med, 3, 95ra73, 10.1126/scitranslmed.3002842
Porter, 2011, Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia, N Engl J Med, 365, 725, 10.1056/NEJMoa1103849
Brentjens, 2013, CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia, Sci Transl Med, 5, 177ra38, 10.1126/scitranslmed.3005930
Kochenderfer, 2012, B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells, Blood, 119, 2709, 10.1182/blood-2011-10-384388
Grupp, 2013, Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia, N Engl J Med, 368, 1509, 10.1056/NEJMoa1215134
Davila, 2014, Efficacy and toxicity management of 19–28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia, Sci Transl Med, 6, 224ra25, 10.1126/scitranslmed.3008226
Kochenderfer, 2015, Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor, J Clin Oncol, 33, 540, 10.1200/JCO.2014.56.2025
Maude, 2014, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia, N Engl J Med, 371, 1507, 10.1056/NEJMoa1407222
Rapoport, 2015, NY-ESO-1-specific TCR-engineered T cells mediate sustained antigen-specific antitumor effects in myeloma, Nat Med, 21, 914, 10.1038/nm.3910
Jager, 1996, Inverse relationship of melanocyte differentiation antigen expression in melanoma tissues and CD8+ cytotoxic-T-cell responses: evidence for immunoselection of antigen-loss variants in vivo, Int J Cancer, 66, 470, 10.1002/(SICI)1097-0215(19960516)66:4<470::AID-IJC10>3.0.CO;2-C
Riker, 1999, Immune selection after antigen-specific immunotherapy of melanoma, Surgery, 126, 112, 10.1016/S0039-6060(99)70143-1
Grada, 2013, TanCAR: A novel bispecific chimeric antigen receptor for cancer immunotherapy, Mol Ther Nucleic Acids, 2, e105, 10.1038/mtna.2013.32
Gibson, 2009, Enzymatic assembly of DNA molecules up to several hundred kilobases, Nat Methods, 6, 343, 10.1038/nmeth.1318
Nicholson, 1997, Construction and characterisation of a functional CD19 specific single chain Fv fragment for immunotherapy of B lineage leukaemia and lymphoma, Mol Immunol, 34, 1157, 10.1016/S0161-5890(97)00144-2
Jensen, 1998, CD20 is a molecular target for scFvFc:zeta receptor redirected T cells: implications for cellular immunotherapy of CD20+ malignancy, Biol Blood Marrow Transplant, 4, 75, 10.1053/bbmt.1998.v4.pm9763110
Wang, 2011, A transgene-encoded cell surface polypeptide for selection, in vivo tracking, and ablation of engineered cells, Blood, 118, 1255, 10.1182/blood-2011-02-337360
Pelloquin, 1986, Human B lymphocytes immortalization by Epstein-Barr virus in the presence of cyclosporin A, In Vitro Cell Dev Biol, 22, 689, 10.1007/BF02621085
Riddell, 1990, The use of anti-CD3 and anti-CD28 monoclonal antibodies to clone and expand human antigen-specific T cells, J Immunol Methods, 128, 189, 10.1016/0022-1759(90)90210-M
Hudecek, 2015, The nonsignaling extracellular spacer domain of chimeric antigen receptors is decisive for in vivo antitumor activity, Cancer Immunol Res, 3, 125, 10.1158/2326-6066.CIR-14-0127
Arai, 2001, Design of the linkers which effectively separate domains of a bifunctional fusion protein, Protein Eng, 14, 529, 10.1093/protein/14.8.529
Arai, 2004, Conformations of variably linked chimeric proteins evaluated by synchrotron X-ray small-angle scattering, Proteins, 57, 829, 10.1002/prot.20244
Chang, 2015, Identification and selective expansion of functionally superior T cells expressing chimeric antigen receptors, J Transl Med, 13, 161, 10.1186/s12967-015-0519-8
Boye, 2003, An overview of the current clinical use of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab, Ann Oncol, 14, 520, 10.1093/annonc/mdg175
Till, 2012, CD20-specific adoptive immunotherapy for lymphoma using a chimeric antigen receptor with both CD28 and 4-1BB domains: pilot clinical trial results, Blood, 119, 3940, 10.1182/blood-2011-10-387969
Otero, 2003, CD19 function in early and late B cell development: I. Maintenance of follicular and marginal zone B cells requires CD19-dependent survival signals, J Immunol, 170, 73, 10.4049/jimmunol.170.1.73
Tedder, 1994, CD20: A regulator of cell-cycle progression of B lymphocytes, Immunol Today, 15, 450, 10.1016/0167-5699(94)90276-3
Hegde, 2013, Combinational targeting offsets antigen escape and enhances effector functions of adoptively transferred T cells in glioblastoma, Mol Ther, 21, 2087, 10.1038/mt.2013.185
Anurathapan, 2014, Kinetics of tumor destruction by chimeric antigen receptor-modified T cells, Mol Ther, 22, 623, 10.1038/mt.2013.262
Bos, 2010, Large double copy vectors are functional but show a size-dependent decline in transduction efficiency, J Biotechnol, 150, 37, 10.1016/j.jbiotec.2010.07.010
Kumar, 2001, Systematic determination of the packaging limit of lentiviral vectors, Hum Gene Ther, 12, 1893, 10.1089/104303401753153947
Zhou, 2015, Inducible caspase-9 suicide gene controls adverse effects from alloreplete T cells after haploidentical stem cell transplantation, Blood, 125, 4103, 10.1182/blood-2015-02-628354
Fedorov, 2013, PD-1- and CTLA-4-based inhibitory chimeric antigen receptors (iCARs) divert off-target immunotherapy responses, Sci Transl Med, 5, 215ra172, 10.1126/scitranslmed.3006597
Gill, 2015, Going viral: Chimeric antigen receptor T-cell therapy for hematological malignancies, Immunol Rev, 263, 68, 10.1111/imr.12243
Long, 2015, 4-1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors, Nat Med, 21, 581, 10.1038/nm.3838
Tedder, 1989, Isolation of cDNAs encoding the CD19 antigen of human and mouse B lymphocytes. A new member of the immunoglobulin superfamily, J Immunol, 143, 712, 10.4049/jimmunol.143.2.712
Einfeld, 1988, Molecular cloning of the human B cell CD20 receptor predicts a hydrophobic protein with multiple transmembrane domains, EMBO J, 7, 711, 10.1002/j.1460-2075.1988.tb02867.x
Till, 2008, Adoptive immunotherapy for indolent non-Hodgkin lymphoma and mantle cell lymphoma using genetically modified autologous CD20-specific T cells, Blood, 112, 2261, 10.1182/blood-2007-12-128843
Weimer, 2008, Prolonged in-vivo half-life of factor VIIa by fusion to albumin, Thromb Haemost, 99, 659, 10.1160/TH07-08-0525
Zollner, 2014, Pharmacological characteristics of a novel, recombinant fusion protein linking coagulation factor VIIa with albumin (rVIIa-FP), J Thromb Haemost, 12, 220, 10.1111/jth.12477
Guest, 2005, The role of extracellular spacer regions in the optimal design of chimeric immune receptors: evaluation of four different scFvs and antigens, J Immunother, 28, 203, 10.1097/01.cji.0000161397.96582.59
Hudecek, 2013, Receptor affinity and extracellular domain modifications affect tumor recognition by ROR1-specific chimeric antigen receptor T cells, Clin Cancer Res, 19, 3153, 10.1158/1078-0432.CCR-13-0330
Frigault, 2015, Identification of chimeric antigen receptors that mediate constitutive or inducible proliferation of T cells, Cancer Immunol Res, 3, 356, 10.1158/2326-6066.CIR-14-0186