Độ an toàn và hiệu quả của việc tiêm nội khối u tế bào T nhận diện kháng nguyên chimeric (CAR) trong ung thư vú di căn

Cancer Immunology Research - Tập 5 Số 12 - Trang 1152-1161 - 2017
Julia Tchou1,2, Yangbing Zhao3,4, Bruce L. Levine3,4, Paul J. Zhang3, Megan M. Davis4, J. Joseph Melenhorst3,4, Irina Kulikovskaya4, Andrea Brennan4, Xiaojun Liu4, Simon F. Lacey4, Avery D. Posey1,3,4, Austin D. Williams1,2, Alycia So1,2, José R. Conejo-García5, Gabriela Plesa4, Regina M. Young4, Shannon E. McGettigan4, Jean S. Campbell6, Robert H. Pierce6, Jennifer M. Matro1,7, Angela DeMichele1,7, Amy S. Clark1,7, Laurence J.N. Cooper8, Lynn M. Schuchter1,7, Robert H. Vonderheide1,7, Carl H. June1,3,4
11Abramson Cancer Center, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania.
22Department of Surgery, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania.
33Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania.
44Center for Cellular Immunotherapies, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania.
55Department of Immunology, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, Florida.
66Experimental Pathology, Program in Immunology, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington.
77Hematology-Oncology Division, Department of Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania.
88Division of Pediatrics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas.

Tóm tắt

Tóm tắt Receptor kháng nguyên chimeric (CAR) là những phân tử tổng hợp cung cấp các đặc tính mới cho tế bào T. Mặc dù đã thành công trong điều trị các bệnh ác tính huyết học, nhưng tế bào T CAR vẫn không hiệu quả đối với các khối u rắn tính đến nay. Chúng tôi đã phát hiện rằng phân tử bề mặt tế bào c-Met được biểu hiện trong khoảng 50% khối u vú, từ đó phát triển tế bào T CAR đặc hiệu cho c-Met, giúp ngăn chặn sự phát triển của khối u trong những con chuột miễn dịch không tốt có khối u xenograft. Sau đó, chúng tôi đã đánh giá độ an toàn và khả thi của việc điều trị ung thư vú di căn bằng cách tiêm nội khối u tế bào T c-Met-CAR được chuyển nạp mRNA trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 0 (NCT01837602). Việc giới thiệu cấu trúc CAR thông qua mRNA đảm bảo độ an toàn bằng cách hạn chế tác động lên các tế bào không phải khối u (trên mục tiêu/ngoài khối u) khi nhắm tới c-Met. Các bệnh nhân ung thư vú di căn với các khối u di căn gần bề mặt da hoặc hạch bạch huyết đã nhận một mũi tiêm nội khối u duy nhất từ 3 × 10^7 hoặc 3 × 10^8 tế bào. mRNA CAR T có thể được phát hiện trong máu ngoại vi và trong các mô khối u được tiêm sau khi tiêm nội khối u ở 2 và 4 bệnh nhân, tương ứng. Việc tiêm tế bào T mRNA c-Met-CAR được dung nạp tốt, vì không có bệnh nhân nào gặp phải tác dụng phụ liên quan đến thuốc trong nghiên cứu vượt quá mức độ 1. Các khối u được điều trị bằng cách tiêm nội khối u tế bào T mRNA c-Met-CAR đã được cắt bỏ và phân tích bằng phương pháp miễn dịch nhuộm mô, cho thấy sự hoại tử khối u lớn tại vị trí tiêm, các mảnh tế bào, mất tính phản ứng miễn dịch với c-Met, tất cả đều nằm giữa các đại thực bào ở các bìa và trong các vùng hoại tử. Chúng tôi kết luận rằng việc tiêm nội khối u tế bào T mRNA c-Met-CAR được dung nạp tốt và kích thích phản ứng viêm trong các khối u. Nghiên cứu miễn dịch ung thư; 5(12); 1152–61. ©2017 AACR.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Porter, 2011, Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia, N Engl J Med, 365, 725, 10.1056/NEJMoa1103849

Porter, 2015, Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia, Sci Transl Med, 7, 303ra139, 10.1126/scitranslmed.aac5415

Grupp, 2013, Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia, N Engl J Med, 368, 1509, 10.1056/NEJMoa1215134

Beatty, 2016, Chimeric antigen receptor-modified T cells for the treatment of solid tumors: defining the challenges and next steps, Pharmacol Ther, 166, 30, 10.1016/j.pharmthera.2016.06.010

Bottaro, 1991, Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-met proto-oncogene product, Science, 251, 802, 10.1126/science.1846706

Ghoussoub, 1998, Expression of c-met is a strong independent prognostic factor in breast carcinoma, Cancer, 82, 1513, 10.1002/(SICI)1097-0142(19980415)82:8<1513::AID-CNCR13>3.0.CO;2-7

Jin, 2008, MetMAb, the one-armed 5D5 anti-c-Met antibody, inhibits orthotopic pancreatic tumor growth and improves survival, Cancer Res, 68, 4360, 10.1158/0008-5472.CAN-07-5960

Martens, 2006, A novel one-armed anti-c-Met antibody inhibits glioblastoma growth in vivo, Clin Cancer Res, 12, 6144, 10.1158/1078-0432.CCR-05-1418

Merchant, 2013, Monovalent antibody design and mechanism of action of onartuzumab, a MET antagonist with anti-tumor activity as a therapeutic agent, Proc Natl Acad Sci U S A, 110, E2987, 10.1073/pnas.1302725110

Pérol, 2014, Negative results of METLung study: an opportunity to better understand the role of MET pathway in advanced NSCLC, Transl Lung Cancer Res, 3, 392

Beatty, 2014, Mesothelin-specific chimeric antigen receptor mRNA-engineered T cells induce anti-tumor activity in solid malignancies, Cancer Immunol Res, 2, 112, 10.1158/2326-6066.CIR-13-0170

Zhao, 2010, Multiple injections of electroporated autologous T cells expressing a chimeric antigen receptor mediate regression of human disseminated tumor, Cancer Res, 70, 9053, 10.1158/0008-5472.CAN-10-2880

Kummar, 2008, Phase 0 clinical trials: conceptions and misconceptions, Cancer J, 14, 133, 10.1097/PPO.0b013e318172d6f3

Tchou, 2012, Mesothelin, a novel immunotherapy target for triple negative breast cancer, Breast Cancer Res Treat, 133, 799, 10.1007/s10549-012-2018-4

Li, 2014, Mesothelin expression is associated with poor outcomes in breast cancer, Breast Cancer Res Treat, 147, 675, 10.1007/s10549-014-3077-5

Frigault, 2015, Identification of chimeric antigen receptors that mediate constitutive or inducible proliferation of T cells, Cancer Immunol Res, 3, 356, 10.1158/2326-6066.CIR-14-0186

Crisanti, 2009, The HDAC inhibitor panobinostat (LBH589) inhibits mesothelioma and lung cancer cells in vitro and in vivo with particular efficacy for small cell lung cancer, Mol Cancer Ther, 8, 2221, 10.1158/1535-7163.MCT-09-0138

Carpenito, 2009, Control of large, established tumor xenografts with genetically retargeted human T cells containing CD28 and CD137 domains, Proc Natl Acad Sci U S A, 106, 3360, 10.1073/pnas.0813101106

Liu, 2017, Novel T cells with improved in vivo anti-tumor activity generated by RNA electroporation, Protein Cell, 8, 514, 10.1007/s13238-017-0422-6

Teachey, 2016, Identification of predictive biomarkers for cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia, Cancer Discov, 6, 664, 10.1158/2159-8290.CD-16-0040

Ho-Yen, 2015, The clinical and functional significance of c-Met in breast cancer: a review, Breast Cancer Res, 17, 52, 10.1186/s13058-015-0547-6

Ho-Yen, 2014, C-Met in invasive breast cancer: is there a relationship with the basal-like subtype?, Cancer, 120, 163, 10.1002/cncr.28386

Eder, 2009, Novel therapeutic inhibitors of the c-Met signaling pathway in cancer, Clin Cancer Res, 15, 2207, 10.1158/1078-0432.CCR-08-1306

Brandes, 2005, Professional antigen-presentation function by human gammadelta T Cells, Science, 309, 264, 10.1126/science.1110267

Foster, 2007, Autologous designer antigen-presenting cells by gene modification of T lymphocyte blasts with IL-7 and IL-12, J Immunother, 30, 506, 10.1097/CJI.0b013e318046f3b1

Corrales, 2016, The host STING pathway at the interface of cancer and immunity, J Clin Invest, 126, 2404, 10.1172/JCI86892

Davila, 2014, Efficacy and toxicity management of 19–28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia HHS public access, Sci Transl Med, 19, 224ra25

Brudno, 2016, Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management, Blood, 127, 3321, 10.1182/blood-2016-04-703751

Thông tin
Thông tin xuất bản

Cancer Immunology Research

Tập 5 Số 12

1152-1161

Thông tin tác giả