Nghiên cứu Giai đoạn I về Decitabine một mình hoặc kết hợp với Axit Valproic trong Bệnh bạch cầu cấp Myeloid

Để xác định liều sinh học tối ưu (OBD) của decitabine như một tác nhân đơn lẻ và sau đó là liều tối đa có thể chịu đựng (MTD) của axit valproic (VA) kết hợp với decitabine trong bệnh bạch cầu cấp myeloid (AML).

Hai mươi lăm bệnh nhân (tuổi trung bình, 70 tuổi) đã được đưa vào nghiên cứu; 12 bệnh nhân chưa điều trị và 13 bệnh nhân đã tái phát AML. Để xác định OBD (dựa trên một điểm kết thúc tái biểu hiện gen), 14 bệnh nhân đã nhận decitabine đơn độc trong 10 ngày. Để xác định MTD, 11 bệnh nhân nhận decitabine (tại OBD, ngày 1 đến 10) cộng với VA tăng liều (ngày 5 đến 21).

OBD của decitabine là 20 mg/m²/d tiêm tĩnh mạch, với độc tính không huyết học hạn chế. Ở những bệnh nhân được điều trị với decitabine cộng với VA, bệnh não do thuốc xảy ra ở hai bệnh nhân trong số hai bệnh nhân tại VA 25 mg/kg/d và một trong sáu bệnh nhân tại VA 20 mg/kg/d. Sự tái biểu hiện thụ thể estrogen (ER) do thuốc gây ra có liên quan đến phản ứng lâm sàng (P ≤ .05). Sự khử methyl promoter ER, hypomethylation DNA toàn cầu, suy giảm enzym DNA methyltransferase và hyperacetylation histone cũng đã được quan sát. Trong một phân tích theo ý định điều trị, tỷ lệ phản ứng là 44% (11 trong số 25). Trong số 21 bệnh nhân có thể đánh giá, 11 (52%) đã đáp ứng: bốn bệnh nhân có hồi phục hoàn toàn về hình thái và tế bào học (CR; mỗi bệnh nhân có kiểu gen phức tạp), bốn bệnh nhân có CR không hoàn chỉnh, và ba bệnh nhân có hồi phục từng phần. Trong số AML chưa được điều trị, bốn trong chín bệnh nhân có thể đánh giá đã đạt CR. Các phản ứng lâm sàng dường như tương tự cho decitabine đơn độc hoặc với VA.

Decitabine liều thấp là an toàn và cho thấy hoạt động lâm sàng và sinh học đầy hứa hẹn trong AML, nhưng việc thêm VA dẫn đến bệnh não ở liều tương đối thấp. Dựa trên các kết quả này, cần nghiên cứu thêm về decitabine (20 mg/m²/d trong 10 ngày) đơn độc hoặc kết hợp với một tác nhân khử axetat thay thế.