Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-small cell lung cancer) là nhóm các khối u ác tính nguyên phát của phổi chiếm khoảng 85% tổng số các ca ung thư phổi, bao gồm các phân thể mô học chủ đạo là ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào lớn.
Dịch tễ học và các đột biến gen thúc đẩy sinh ung thư
Ung thư phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên phạm vi toàn cầu ở cả nam và nữ. Hút thuốc lá chủ động và thụ động là yếu tố nguy cơ căn nguyên số một, chịu trách nhiệm cho hơn 80% các ca mắc. Ngoài ra, phơi nhiễm bụi amiăng, khí phóng xạ radon, ô nhiễm không khí bụi mịn PM2.5 và đột biến mầm cũng góp phần làm gia tăng tỷ lệ mắc.
Trong hai thập kỷ qua, hiểu biết về NSCLC đã chuyển biến sâu sắc từ phân loại mô bệnh học đơn thuần sang phân loại phân tử dựa trên các đột biến gen thúc đẩy sinh ung thư (driver oncogenic mutations), đặc biệt phổ biến ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến không hút thuốc lá và người gốc Đông Á:
- Đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR): Chiếm từ 40% đến 50% các ca ung thư biểu mô tuyến phổi tại Đông Á và Việt Nam. Các đột biến kích hoạt phổ biến nhất là mất đoạn tại exon 19 (Exon 19 del) và đột biến điểm L858R tại exon 21, làm cho thụ thể tyrosine kinase luôn ở trạng thái tự phosphoryl hóa kích hoạt liên tục chuỗi truyền tín hiệu PI3K-AKT và MAPK thúc đẩy tế bào phân chia.
- Tái sắp xếp gen ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase): Chiếm khoảng 3-7% bệnh nhân, thường gặp ở người trẻ không hút thuốc; hình thành gen dung hợp EML4-ALK kích hoạt enzym ALK kinase liên tục.
- Các đột biến đích khác: Tái sắp xếp ROS1, RET; đột biến bỏ qua exon 14 của MET (MET exon 14 skipping); đột biến BRAF V600E; khuếch đại gen HER2; đột biến KRAS (đặc biệt KRAS G12C liên quan chặt chẽ đến hút thuốc); và dung hợp gen NTRK.
Phân loại mô bệnh học theo Tổ chức Y tế Thế giới
Phân loại mô bệnh học NSCLC có ý nghĩa quyết định trong việc lựa chọn phác đồ hóa trị và tránh các độc tính nguy hiểm:
| Phân thể mô học | Vị trí tổn thương & Dấu ấn hóa mô miễn dịch (IHC) | Đặc trưng sinh học và điều trị |
|---|---|---|
| Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) | Thường ở ngoại vi nhu mô phổi; biểu hiện dương tính mạnh với TTF-1 (Thyroid Transcription Factor-1) và Napsin A; âm tính với p40. | Chiếm 50-60% NSCLC; tỷ lệ mang các đột biến gen sinh ung thư (EGFR, ALK, ROS1) cao nhất; nhạy cảm với pemetrexed. |
| Ung thư biểu mô tế bào vảy (Squamous Cell Carcinoma) | Thường xuất phát ở phế quản lớn trung tâm; biểu hiện dương tính với p40, p63, CK5/6; âm tính với TTF-1. | Liên quan rất chặt chẽ đến thuốc lá; thường tạo hang hoại tử trung tâm; chống chỉ định dùng thuốc chống tạo mạch bevacizumab và pemetrexed do nguy cơ ho ra máu sét đánh đe dọa tính mạng. |
| Ung thư biểu mô tế bào lớn (Large Cell Carcinoma) | Khối u kích thước lớn, tế bào thoái biến không có biệt hóa tuyến hay vảy rõ rệt trên kính hiển vi. | Chiếm khoảng 5-10%; tiến triển nhanh, độ ác tính cao, chẩn đoán loại trừ khi các dấu ấn IHC đều âm tính. |
Chiến lược chẩn đoán phân giai đoạn và giải trình tự gen
Quy trình chẩn đoán NSCLC đòi hỏi đánh giá toàn diện giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM thứ 8:
- Chẩn đoán hình ảnh: Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực cản quang độ phân giải cao; chụp PET/CT toàn thân bằng đồng vị phóng xạ 18F-FDG là tiêu chuẩn vàng đánh giá di căn hạch trung thất và phát hiện di căn xa ngoài não; chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não có tiêm thuốc đối quang từ để tầm soát di căn não vi thể.
- Lấy bệnh phẩm chẩn đoán: Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn CT cho khối u ngoại vi; nội soi phế quản ống mềm sinh thiết hoặc siêu âm nội soi phế quản (EBUS-TBNA) chọc hút hạch trung thất dưới hướng dẫn siêu âm thời gian thực để phân giai đoạn hạch N chính xác.
- Xét nghiệm sinh học phân tử bắt buộc: Thực hiện giải trình tự gen thế hệ mới (Next-Generation Sequencing - NGS) trên mô sinh thiết để đồng thời quét tất cả các gen đích (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, KRAS, HER2) và nhuộm hóa mô miễn dịch xác định tỷ lệ bộc lộ protein PD-L1 (Tumor Proportion Score - TPS).
Tiến bộ vượt bậc trong điều trị cá thể hóa: Liệu pháp nhắm trúng đích và Miễn dịch
Sự phát triển của y học chính xác đã biến NSCLC từ một bệnh lý tử vong nhanh thành một bệnh mạn tính có thể kiểm soát kéo dài chất lượng sống:
- Giai đoạn sớm (I - IIIA): Phẫu thuật nội soi lồng ngực cắt thùy phổi và vét hạch hệ thống là phương pháp triệt căn hàng đầu. Điều trị bổ trợ sau mổ bằng thuốc ức chế EGFR thế hệ 3 (osimertinib) trong 3 năm cho bệnh nhân có đột biến EGFR, hoặc hóa trị kết hợp kháng thể miễn dịch atezolizumab cho bệnh nhân có PD-L1 ≥ 1%, giúp giảm mạnh nguy cơ tái phát.
- Giai đoạn tiến triển tại chỗ không mổ được (IIIB/C): Hóa - Xạ trị đồng thời triệt căn tiếp nối bằng liệu pháp miễn dịch củng cố durvalumab trong 1 năm (nghiên cứu PACIFIC) nâng tỷ lệ sống sót 5 năm lên trên 40%.
- Giai đoạn di căn (IV) có đột biến gen đích: Điều trị đầu tay bằng các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) thế hệ mới: Osimertinib cho đột biến EGFR (vượt qua hàng rào máu não rất tốt, kiểm soát di căn não); Alectinib hoặc Brigatinib cho đột biến ALK; Sotorasib cho đột biến KRAS G12C.
- Giai đoạn di căn không có đột biến đích: Liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (kháng PD-1/PD-L1 như pembrolizumab) đơn trị liệu cho bệnh nhân có PD-L1 TPS ≥ 50%, hoặc phối hợp pembrolizumab với hóa trị platin cho mọi mức độ bộc lộ PD-L1, đem lại tỷ lệ sống sót dài hạn chưa từng có.