Đột Biến EGFR và Sắp Xếp Lại ALK Liên Quan Đến Tỷ Lệ Đáp Ứng Thấp Đối Với Ức Chế Hành Lộ PD-1 Trong Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ: Phân Tích Hồi Cứu
Tóm tắt
Mục đích: Các chất ức chế PD-1 đã được thiết lập là các tác nhân quan trọng trong quản lý ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC); tuy nhiên, chỉ một nhóm nhỏ bệnh nhân có lợi ích lâm sàng. Để xác định hoạt động của các chất ức chế PD-1/PD-L1 trong các nhóm phân tử có ý nghĩa lâm sàng, chúng tôi đã tiến hành đánh giá hồi cứu các kiểu phản ứng ở những bệnh nhân có đột biến EGFR, dương tính với anaplastic lymphoma kinase (ALK), và có kiểu gen dại EGFR hoặc âm tính với ALK.
Thiết kế thí nghiệm: Chúng tôi đã xác định 58 bệnh nhân được điều trị bằng các chất ức chế PD-1/PD-L1. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được đánh giá bằng cách sử dụng tiêu chí RECIST v1.1. Sự biểu hiện của PD-L1 và tế bào lympho thâm nhập khối u CD8+ (TIL) được đánh giá bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (IHC).
Kết quả: Phản ứng khách quan được quan sát thấy ở 1 trong 28 (3.6%) bệnh nhân có đột biến EGFR hoặc dương tính với ALK so với 7 trong 30 (23.3%) bệnh nhân có kiểu gen dại EGFR và âm tính với ALK/không xác định (P = 0.053). Tỷ lệ ORR đối với những người chưa bao giờ hoặc hút thuốc nhẹ (≤10 gói trong năm) là 4.2% so với 20.6% ở những người hút thuốc nặng (P = 0.123). Trong một nhóm độc lập gồm bệnh nhân tiên tiến có đột biến EGFR (N = 68) và dương tính với ALK (N = 27), biểu hiện PD-L1 được quan sát thấy ở 24%/16%/11% và 63%/47%/26% các mẫu sinh thiết trước khi sử dụng chất ức chế tyrosine kinase (TKI) với các ngưỡng ≥1%, ≥5%, và ≥50% nhuộm tế bào khối u tương ứng. Trong số các bệnh nhân có đột biến EGFR với các mẫu sinh thiết kháng TKI trước và sau cặp song song (N = 57), mức độ biểu hiện PD-L1 thay đổi sau kháng cự ở 16 (28%) bệnh nhân. Biểu hiện đồng thời của PD-L1 (≥5%) và mức độ cao của CD8+ TILs (cấp độ ≥2) được quan sát chỉ trong 1 mẫu trước điều trị (2.1%) và 5 mẫu kháng (11.6%) của bệnh nhân có đột biến EGFR và không được quan sát thấy trong bất kỳ mẫu nào của ALK dương tính, trước hoặc sau điều trị TKI.
Kết luận: NSCLCs mang đột biến EGFR hoặc sắp xếp lại ALK có tỷ lệ ORR thấp đối với các chất ức chế PD-1/PD-L1. Tỷ lệ thấp của biểu hiện đồng thời PD-L1 và CD8+ TILs trong môi trường vi mô khối u có thể là nguyên nhân của những quan sát lâm sàng này. Clin Cancer Res; 22(18); 4585–93. ©2016 AACR.
Xem bình luận liên quan của Gettinger và Politi, tr. 4539
Từ khóa
#PD-1 inhibitors #NSCLC #EGFR mutation #ALK-positive #objective response #PD-L1 expression #CD8+ TIL #tyrosine kinase inhibitorTài liệu tham khảo
Mok, 2009, Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma, N Engl J Med, 361, 947, 10.1056/NEJMoa0810699
Solomon, 2014, First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer, N Engl J Med, 371, 2167, 10.1056/NEJMoa1408440
Gainor, 2013, Emerging paradigms in the development of resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer, J Clin Oncol, 31, 3987, 10.1200/JCO.2012.45.2029
Kris, 2014, Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs, JAMA, 311, 1998, 10.1001/jama.2014.3741
Topalian, 2012, Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer, N Engl J Med, 366, 2443, 10.1056/NEJMoa1200690
Herbst, 2014, Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients, Nature, 515, 563, 10.1038/nature14011
Garon, 2015, Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer, N Engl J Med, 372, 2018, 10.1056/NEJMoa1501824
Brahmer, 2015, Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer, N Engl J Med, 373, 123, 10.1056/NEJMoa1504627
Borghaei, 2015, Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer, N Engl J Med, 373, 1627, 10.1056/NEJMoa1507643
Herbst, 2015, Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial, Lancet
Spira, 2015, Efficacy, safety and predictive biomarker results from a randomized phase II study comparing MPDL3280A vs docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR), J Clin Oncol 33, 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.8010
Eisenhauer, 2009, New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1), Eur J Cancer, 45, 228, 10.1016/j.ejca.2008.10.026
Koh, 2015, Clinicopathologic analysis of programmed cell death-1 and programmed cell death-ligand 1 and 2 expressions in pulmonary adenocarcinoma: comparison with histology and driver oncogenic alteration status, Mod Pathol, 28, 1154, 10.1038/modpathol.2015.63
Dahlin, 2011, Colorectal cancer prognosis depends on T-cell infiltration and molecular characteristics of the tumor, Mod Pathol, 24, 671, 10.1038/modpathol.2010.234
Dias-Santagata, 2010, Rapid targeted mutational analysis of human tumours: a clinical platform to guide personalized cancer medicine, EMBO Mol Med, 2, 146, 10.1002/emmm.201000070
Gettinger, 2015, Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti-programmed death 1 antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer, J Clin Oncol, 33, 2004, 10.1200/JCO.2014.58.3708
Tumeh, 2014, PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance, Nature, 515, 568, 10.1038/nature13954
Kerr, 2015, PD-L1 immunohistochemistry in lung cancer: in what state is this art?, J Thorac Oncol, 10, 985, 10.1097/JTO.0000000000000526
Pardoll, 2012, The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy, Nat Rev Cancer, 12, 252, 10.1038/nrc3239
Marzec, 2008, Oncogenic kinase NPM/ALK induces through STAT3 expression of immunosuppressive protein CD274 (PD-L1, B7-H1), Proc Natl Acad Sci U S A, 105, 20852, 10.1073/pnas.0810958105
Ota, 2015, Induction of PD-L1 expression by the EML4-ALK oncoprotein and downstream signaling pathways in non-small cell lung cancer, Clin Cancer Res, 21, 4014, 10.1158/1078-0432.CCR-15-0016
Akbay, 2013, Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumors, Cancer Discov, 3, 1355, 10.1158/2159-8290.CD-13-0310
Chen, 2015, Upregulation of PD-L1 by EGFR activation mediates the immune escape in EGFR-Driven NSCLC: implication for optional immune targeted therapy for NSCLC patients with EGFR mutation, J Thorac Oncol, 10, 910, 10.1097/JTO.0000000000000500
Tang, 2015, The association between PD-L1 and EGFR status and the prognostic value of PD-L1 in advanced non-small cell lung cancer patients treated with EGFR-TKIs, Oncotarget, 6, 14209, 10.18632/oncotarget.3694
Topalian, 2015, Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy, Cancer Cell, 27, 450, 10.1016/j.ccell.2015.03.001
Rizvi, 2015, Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer, Science, 348, 124, 10.1126/science.aaa1348