Đột Biến <i>EGFR</i> và Sắp Xếp Lại <i>ALK</i> Liên Quan Đến Tỷ Lệ Đáp Ứng Thấp Đối Với Ức Chế Hành Lộ PD-1 Trong Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ: Phân Tích Hồi Cứu

Clinical Cancer Research - Tập 22 Số 18 - Trang 4585-4593 - 2016
Justin F. Gainor1, Alice T. Shaw1, Lecia V. Sequist1, Xiujun Fu2, Christopher G. Azzoli1, Zofia Piotrowska1, Tiffany G. Huynh2, Ling Zhao2, Linnea Fulton1, Katherine R. Schultz1, Emily Howe1, Anna F. Farago1, Ryan J. Sullivan1, James R. Stone2, Subba R. Digumarthy3, Teresa Morán4, Aaron N. Hata1, Yukako Yagi2, Beow Y. Yeap1, Jeffrey A. Engelman1, Mari Mino‐Kenudson2
11Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.
22Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.
33Department of Radiology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.
44Catalan Institute of Oncology, Barcelona, Spain.

Tóm tắt

Tóm tắt Mục đích: Các chất ức chế PD-1 đã được thiết lập là các tác nhân quan trọng trong quản lý ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC); tuy nhiên, chỉ một nhóm nhỏ bệnh nhân có lợi ích lâm sàng. Để xác định hoạt động của các chất ức chế PD-1/PD-L1 trong các nhóm phân tử có ý nghĩa lâm sàng, chúng tôi đã tiến hành đánh giá hồi cứu các kiểu phản ứng ở những bệnh nhân có đột biến EGFR, dương tính với anaplastic lymphoma kinase (ALK), và có kiểu gen dại EGFR hoặc âm tính với ALK. Thiết kế thí nghiệm: Chúng tôi đã xác định 58 bệnh nhân được điều trị bằng các chất ức chế PD-1/PD-L1. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được đánh giá bằng cách sử dụng tiêu chí RECIST v1.1. Sự biểu hiện của PD-L1 và tế bào lympho thâm nhập khối u CD8+ (TIL) được đánh giá bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (IHC). Kết quả: Phản ứng khách quan được quan sát thấy ở 1 trong 28 (3.6%) bệnh nhân có đột biến EGFR hoặc dương tính với ALK so với 7 trong 30 (23.3%) bệnh nhân có kiểu gen dại EGFR và âm tính với ALK/không xác định (P = 0.053). Tỷ lệ ORR đối với những người chưa bao giờ hoặc hút thuốc nhẹ (≤10 gói trong năm) là 4.2% so với 20.6% ở những người hút thuốc nặng (P = 0.123). Trong một nhóm độc lập gồm bệnh nhân tiên tiến có đột biến EGFR (N = 68) và dương tính với ALK (N = 27), biểu hiện PD-L1 được quan sát thấy ở 24%/16%/11% và 63%/47%/26% các mẫu sinh thiết trước khi sử dụng chất ức chế tyrosine kinase (TKI) với các ngưỡng ≥1%, ≥5%, và ≥50% nhuộm tế bào khối u tương ứng. Trong số các bệnh nhân có đột biến EGFR với các mẫu sinh thiết kháng TKI trước và sau cặp song song (N = 57), mức độ biểu hiện PD-L1 thay đổi sau kháng cự ở 16 (28%) bệnh nhân. Biểu hiện đồng thời của PD-L1 (≥5%) và mức độ cao của CD8+ TILs (cấp độ ≥2) được quan sát chỉ trong 1 mẫu trước điều trị (2.1%) và 5 mẫu kháng (11.6%) của bệnh nhân có đột biến EGFR và không được quan sát thấy trong bất kỳ mẫu nào của ALK dương tính, trước hoặc sau điều trị TKI. Kết luận: NSCLCs mang đột biến EGFR hoặc sắp xếp lại ALK có tỷ lệ ORR thấp đối với các chất ức chế PD-1/PD-L1. Tỷ lệ thấp của biểu hiện đồng thời PD-L1 và CD8+ TILs trong môi trường vi mô khối u có thể là nguyên nhân của những quan sát lâm sàng này. Clin Cancer Res; 22(18); 4585–93. ©2016 AACR. Xem bình luận liên quan của Gettinger và Politi, tr. 4539

Từ khóa

#PD-1 inhibitors #NSCLC #EGFR mutation #ALK-positive #objective response #PD-L1 expression #CD8+ TIL #tyrosine kinase inhibitor

Tài liệu tham khảo

Mok, 2009, Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma, N Engl J Med, 361, 947, 10.1056/NEJMoa0810699

Solomon, 2014, First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer, N Engl J Med, 371, 2167, 10.1056/NEJMoa1408440

Gainor, 2013, Emerging paradigms in the development of resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer, J Clin Oncol, 31, 3987, 10.1200/JCO.2012.45.2029

Kris, 2014, Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs, JAMA, 311, 1998, 10.1001/jama.2014.3741

Topalian, 2012, Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer, N Engl J Med, 366, 2443, 10.1056/NEJMoa1200690

Herbst, 2014, Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients, Nature, 515, 563, 10.1038/nature14011

Garon, 2015, Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer, N Engl J Med, 372, 2018, 10.1056/NEJMoa1501824

Brahmer, 2015, Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer, N Engl J Med, 373, 123, 10.1056/NEJMoa1504627

Borghaei, 2015, Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer, N Engl J Med, 373, 1627, 10.1056/NEJMoa1507643

Herbst, 2015, Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial, Lancet

Spira, 2015, Efficacy, safety and predictive biomarker results from a randomized phase II study comparing MPDL3280A vs docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR), J Clin Oncol 33, 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.8010

Eisenhauer, 2009, New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1), Eur J Cancer, 45, 228, 10.1016/j.ejca.2008.10.026

Koh, 2015, Clinicopathologic analysis of programmed cell death-1 and programmed cell death-ligand 1 and 2 expressions in pulmonary adenocarcinoma: comparison with histology and driver oncogenic alteration status, Mod Pathol, 28, 1154, 10.1038/modpathol.2015.63

Dahlin, 2011, Colorectal cancer prognosis depends on T-cell infiltration and molecular characteristics of the tumor, Mod Pathol, 24, 671, 10.1038/modpathol.2010.234

Dias-Santagata, 2010, Rapid targeted mutational analysis of human tumours: a clinical platform to guide personalized cancer medicine, EMBO Mol Med, 2, 146, 10.1002/emmm.201000070

Gettinger, 2015, Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti-programmed death 1 antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer, J Clin Oncol, 33, 2004, 10.1200/JCO.2014.58.3708

Tumeh, 2014, PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance, Nature, 515, 568, 10.1038/nature13954

Kerr, 2015, PD-L1 immunohistochemistry in lung cancer: in what state is this art?, J Thorac Oncol, 10, 985, 10.1097/JTO.0000000000000526

Pardoll, 2012, The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy, Nat Rev Cancer, 12, 252, 10.1038/nrc3239

Marzec, 2008, Oncogenic kinase NPM/ALK induces through STAT3 expression of immunosuppressive protein CD274 (PD-L1, B7-H1), Proc Natl Acad Sci U S A, 105, 20852, 10.1073/pnas.0810958105

Ota, 2015, Induction of PD-L1 expression by the EML4-ALK oncoprotein and downstream signaling pathways in non-small cell lung cancer, Clin Cancer Res, 21, 4014, 10.1158/1078-0432.CCR-15-0016

Akbay, 2013, Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumors, Cancer Discov, 3, 1355, 10.1158/2159-8290.CD-13-0310

Chen, 2015, Upregulation of PD-L1 by EGFR activation mediates the immune escape in EGFR-Driven NSCLC: implication for optional immune targeted therapy for NSCLC patients with EGFR mutation, J Thorac Oncol, 10, 910, 10.1097/JTO.0000000000000500

Tang, 2015, The association between PD-L1 and EGFR status and the prognostic value of PD-L1 in advanced non-small cell lung cancer patients treated with EGFR-TKIs, Oncotarget, 6, 14209, 10.18632/oncotarget.3694

Topalian, 2015, Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy, Cancer Cell, 27, 450, 10.1016/j.ccell.2015.03.001

Rizvi, 2015, Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer, Science, 348, 124, 10.1126/science.aaa1348

Govindan, 2012, Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers, Cell, 150, 1121, 10.1016/j.cell.2012.08.024

Thông tin
Thông tin xuất bản

Clinical Cancer Research

Tập 22 Số 18

4585-4593

Thông tin tác giả