Thuốc chống loạn nhịp có thể tự kích hoạt hoặc làm nặng thêm cơn loạn nhịp tim không?

Có. Đây là tác dụng phụ nguy hiểm mang tên biến cố gây loạn nhịp thứ phát do thuốc. Các thuốc làm kéo dài thời gian tái cực màng tế bào có thể kéo dài khoảng QTc trên điện tâm đồ, tạo điều kiện khởi phát các đợt hậu khử cực sớm và dẫn đến cơn nhịp nhanh thất xoắn đỉnh đe dọa tính mạng. Vì vậy, việc sử dụng thuốc chống loạn nhịp luôn đòi hỏi theo dõi điện tâm đồ và điện giải đồ định kỳ nghiêm ngặt.

Tại sao không nên sử dụng thuốc chẹn kênh natri nhóm IC cho người bệnh sau nhồi máu cơ tim?

Bài học lịch sử từ thử nghiệm CAST đã chứng minh việc dùng thuốc nhóm IC như flecainide hoặc encainide ở người bệnh có sẹo cơ tim sau nhồi máu làm tăng tỷ lệ tử vong tim mạch và ngừng tim. Nguyên nhân là do thuốc làm chậm dẫn truyền điện học quá mức tại vùng mô xơ ranh giới, tạo điều kiện thuận lợi hình thành các vòng vào lại gây rung thất ác tính. Do đó, các thuốc nhóm IC bị chống chỉ định tuyệt đối ở người có tổn thương tim thực tổn hoặc suy giảm chức năng thất trái.

Máy khử rung tự động cấy ghép (ICD) có thay thế hoàn toàn thuốc chống loạn nhịp không?

Máy khử rung tự động cấy ghép và thuốc chống loạn nhịp là hai phương pháp phối hợp bổ trợ chứ không loại trừ lẫn nhau. Máy ICD là biện pháp bảo vệ chắc chắn nhất giúp cắt các cơn rung thất ác tính và cứu sống bệnh nhân khỏi đột tử, nhưng không ngăn được cơn loạn nhịp khởi phát. Thuốc chống loạn nhịp được kết hợp nhằm giảm tần suất xuất hiện các cơn nhịp nhanh thất, qua đó hạn chế số lần máy ICD phải phóng điện sốc đau đớn cho người bệnh.

Mục tiêu duy trì nồng độ ion kali huyết thanh trong điều trị chống loạn nhịp là bao nhiêu?

Theo các khuyến cáo chuyên môn tim mạch học quốc tế, nồng độ ion kali huyết thanh ở bệnh nhân điều trị thuốc chống loạn nhịp cần được duy trì ổn định trong khoảng từ 4,0 mmol/L đến 5,0 mmol/L. Tình trạng hạ kali máu sẽ làm chậm quá trình tái cực tế bào cơ tim và làm tăng độ nhạy cảm của tim với các biến cố gây loạn nhịp thứ phát nguy hiểm, đặc biệt là khi phối hợp với các thuốc nhóm III.

Liệu pháp chống loạn nhịp (antiarrhythmic therapy) là gì?

Liệu pháp chống loạn nhịp (antiarrhythmic therapy) là tập hợp các can thiệp y khoa chuyên sâu sử dụng dược lý học phân tử và công nghệ can thiệp nhịp học nhằm phục hồi, kiểm soát hoặc duy trì nhịp xoang bình thường, đồng thời ngăn ngừa biến cố rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng và giảm thiểu nguy cơ đột tử do tim. Trong thực hành tim mạch học hiện đại, liệu pháp này bao gồm sự kết hợp giữa các nhóm thuốc điều hòa kênh ion màng tế bào, thiết bị điện tử cấy ghép trong buồng tim và kỹ thuật triệt đốt năng lượng sóng vô tuyến qua ống thông.

Cơ sở điện sinh lý học tế bào và cơ chế phát sinh loạn nhịp

Hoạt động co bóp nhịp nhàng của trái tim được điều khiển bởi hệ thống dẫn truyền điện học chuyên biệt. Điện thế hoạt động của tế bào cơ tim làm việc (thất và nhĩ) trải qua năm pha liên tiếp, được kiểm soát chặt chẽ bởi sự đóng mở luân phiên của các kênh ion xuyên màng:

Pha 0 (Khử cực nhanh): Kích hoạt bởi dòng natri đi vào ồ ạt qua các kênh natri phụ thuộc điện thế nhanh, làm điện thế màng đảo cực nhanh chóng từ mức nghỉ âm sang giá trị dương.
Pha 1 (Tái cực sớm): Đóng nhanh các kênh natri và mở thoáng qua dòng kali đi ra ngoài tế bào.
Pha 2 (Cao nguyên - Plateau): Duy trì trạng thái cân bằng động giữa dòng calci đi vào qua các kênh calci type L chậm và các dòng kali đi ra ngoài, tạo điều kiện kích hoạt co cơ tim.
Pha 3 (Tái cực nhanh): Đóng hoàn toàn các kênh calci, dòng kali đi ra ngoài chiếm ưu thế tuyệt đối thông qua các kênh kali chỉnh lưu chậm và nhanh, đưa điện thế màng trở về trạng thái nghỉ.
Pha 4 (Điện thế nghỉ): Duy trì ổn định điện thế phân cực màng nhờ hoạt động của bơm trao đổi natri kali ATPase và dòng kali chỉnh lưu trong. Đối với tế bào tạo nhịp tự động tại nút xoang và nút nhĩ thất, pha 4 thể hiện quá trình khử cực chậm tự nhiên do dòng tạo nhịp qua kênh ion chuyên biệt.

Rối loạn nhịp tim xuất hiện khi có sự biến đổi bất thường về cấu trúc mô tim hoặc chức năng phân tử của các kênh ion, dẫn đến ba cơ chế sinh lý bệnh cốt lõi:

Tính tự động bất thường (Abnormal automaticity): Các tế bào cơ tim không thuộc hệ thống tạo nhịp tự nhiên bị giảm điện thế nghỉ màng, phát sinh khả năng tự khử cực tự phát trong pha 4 và cạnh tranh quyền chủ nhịp với nút xoang.
Hoạt động kích hoạt (Triggered activity): Gây ra bởi các xung động phụ xuất hiện trong quá trình tái cực (hậu khử cực sớm - EAD) hoặc ngay sau khi tế bào đã tái cực hoàn toàn (hậu khử cực muộn - DAD). Hậu khử cực sớm thường liên quan đến tình trạng kéo dài điện thế hoạt động và khoảng QTc, trong khi hậu khử cực muộn khởi phát từ tình trạng quá tải ion calci nội bào.
Vòng vào lại (Reentry): Cơ chế phổ biến nhất gây ra các cơn nhịp nhanh kịch phát. Vòng vào lại đòi hỏi sự tồn tại của hai đường dẫn truyền điện học phân nhánh song song có đặc tính dẫn truyền và thời kỳ trơ không đồng nhất, đi kèm một block dẫn truyền một chiều và sự chậm trễ dẫn truyền đủ lớn để kích hoạt lại mô tim đã thoát trơ.

Sự tiến hóa của các hệ thống phân loại thuốc chống loạn nhịp

Nhằm định hướng điều trị dược lý một cách có hệ thống, Vaughan Williams (1984) đã xây dựng hệ thống phân loại thuốc chống loạn nhịp kinh điển thành 4 nhóm chính ban đầu dựa trên tác động điện sinh lý tế bào cơ tim:

Nhóm I (Chẹn kênh natri): Làm giảm tốc độ khử cực tối đa của pha 0, làm chậm tốc độ dẫn truyền điện học trong cơ tim. Nhóm này sau đó được chia nhỏ thành nhóm IA (kéo dài thời gian điện thế hoạt động), nhóm IB (rút ngắn thời gian điện thế hoạt động) và nhóm IC (ức chế mạnh dòng natri mà ít làm biến đổi thời gian điện thế hoạt động).
Nhóm II (Chẹn thụ thể beta-adrenergic): Ức chế cạnh tranh gắn kết của catecholamine lên thụ thể beta, làm giảm tính tự động của nút xoang, chậm dẫn truyền qua nút nhĩ thất và ngăn chặn khởi phát hậu khử cực do stress giao cảm.
Nhóm III (Chẹn kênh kali): Kéo dài thời gian điện thế hoạt động và kéo dài thời kỳ trơ hiệu quả của tế bào cơ tâm nhĩ lẫn tâm thất mà không làm chậm tốc độ dẫn truyền pha 0.
Nhóm IV (Chẹn kênh calci non-dihydropyridine): Ức chế chọn lọc dòng calci type L, làm chậm dẫn truyền và kéo dài thời kỳ trơ tại nút nhĩ thất và nút xoang tim.

Mặc dù hệ thống Vaughan Williams (1984) có giá trị sư phạm sâu rộng, sự khám phá các đích phân tử mới đã bộc lộ những hạn chế lớn của bảng phân loại cũ. Để khắc phục, Lei và cs. (2018) đã mở rộng hệ thống phân loại của Vaughan Williams thành 8 nhóm chính từ nhóm 0 đến nhóm bảy nhằm bao quát các đích tác động sinh học phân tử hiện đại.

Trong hệ thống hiện đại hóa này, Lei và cs. (2018) xếp ivabradine vào nhóm 0 với cơ chế ức chế chọn lọc dòng tạo nhịp nút xoang tim, mang lại khả năng làm chậm tần số nhịp xoang một cách đặc hiệu mà không ảnh hưởng tiêu cực lên sức co bóp cơ tim hay thời gian dẫn truyền nhĩ thất. Các nhóm mới tiếp theo bao quát thuốc tác động lên kênh ion cơ học, thụ thể ryanodine điều hòa phóng thích calci nội bào và các phân tử điều biến tín hiệu khoảng trống liên bào.

Nhóm phân loại	Đích phân tử then chốt	Hiệu ứng điện sinh lý tế bào	Thuốc đại diện tiêu biểu	Ứng dụng lâm sàng chính
Nhóm 0	Kênh tạo nhịp tự động HCN	Làm chậm tốc độ khử cực pha 4 tại nút xoang	Ivabradine	Nhịp nhanh xoang không thích hợp, suy tim mạn tính
Nhóm IA	Kênh natri và kênh kali	Chậm khử cực pha 0, kéo dài điện thế hoạt động	Quinidine, Procainamide	Rung nhĩ, cuồng nhĩ, hội chứng Brugada
Nhóm IB	Kênh natri (động học tách nhanh)	Rút ngắn thời gian điện thế hoạt động pha 3	Lidocaine, Mexiletine	Loạn nhịp thất do thiếu máu cơ tim cấp
Nhóm IC	Kênh natri (động học tách chậm)	Chậm dẫn truyền khử cực pha 0 mạnh mẽ	Flecainide, Propafenone	Cắt cơn và duy trì nhịp xoang trong rung nhĩ không kèm bệnh tim thực tổn
Nhóm II	Thụ thể giao cảm beta-1	Giảm tính tự động, giảm dòng calci gián tiếp	Metoprolol, Bisoprolol	Kiểm soát tần số thất, dự phòng đột tử sau nhồi máu cơ tim
Nhóm III	Kênh kali chỉnh lưu trễ	Kéo dài pha 2 và pha 3, kéo dài thời kỳ trơ	Amiodarone, Sotalol	Loạn nhịp thất nguy hiểm, rung nhĩ kháng trị
Nhóm IV	Kênh calci phụ thuộc điện thế type L	Chậm dẫn truyền nút nhĩ thất, ức chế khử cực chậm	Verapamil, Diltiazem	Cắt cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất, kiểm soát tần số tim

Mô hình hóa khoảng QTc và rủi ro gây loạn nhịp thứ phát

Một trong những nghịch lý lớn nhất của liệu pháp chống loạn nhịp bằng thuốc là khả năng biến một chất chống loạn nhịp thành tác nhân kích hoạt loạn nhịp (proarrhythmia). Đặc biệt, các thuốc nhóm IA và nhóm III chẹn kênh kali làm chậm quá trình tái cực thất, biểu hiện trên điện tâm đồ bề mặt bằng sự kéo dài khoảng QT.

Do khoảng QT biến đổi tỷ lệ nghịch với tần số tim, việc chuẩn hóa khoảng QT thành khoảng QT hiệu chỉnh (QTc) là yêu cầu lâm sàng bắt buộc. Công thức Bazett kinh điển thường được ứng dụng để quy đổi khoảng QT đo được về giá trị tương ứng ở tần số tim chuẩn:

\mathrm{QTc} = \frac{\mathrm{QT}}{\sqrt{\mathrm{RR}}}

Trong đó:

$\mathrm{QTc}$ là khoảng QT đã được hiệu chỉnh theo nhịp tim.
$\mathrm{QT}$ đại diện cho khoảng thời gian đo lường từ đầu sóng Q đến điểm kết thúc của sóng T trên bản ghi điện tâm đồ.
$\mathrm{RR}$ là khoảng thời gian đo được giữa hai đỉnh sóng R kế tiếp nhau, tính bằng đơn vị giây.

Khi thời gian tái cực bị kéo dài bất thường, các kênh calci màng tế bào có xu hướng phục hồi khỏi trạng thái bất hoạt sớm và kích hoạt các dòng calci nội bào vào thời điểm màng còn chưa tái cực hoàn toàn, phát sinh hiện tượng hậu khử cực sớm. Hiện tượng này là nguồn gốc trực tiếp gây ra cơn nhịp nhanh thất đa hình nguy hiểm mang tên xoắn đỉnh (Torsades de Pointes).

Tài liệu đồng thuận của Dan và cs. (2018) xác định nguy cơ phát sinh loạn nhịp xoắn đỉnh tăng cao rõ rệt khi khoảng QTc trên điện tâm đồ kéo dài vượt ngưỡng 500 ms trong quá trình dùng thuốc. Việc kéo dài khoảng QTc vượt ngưỡng này đòi hỏi bác sĩ lâm sàng phải giảm liều hoặc ngừng thuốc ngay lập tức, đồng thời kiểm tra và bù đắp các chất điện giải huyết thanh.

Bên cạnh yếu tố thuốc, tình trạng rối loạn điện giải đóng vai trò kích hoạt then chốt làm gia tăng độ nhạy cảm điện học của cơ tim. Dan và cs. (2018) khuyến cáo duy trì nồng độ ion kali huyết thanh trong khoảng an toàn từ 4,0 mmol/L đến 5,0 mmol/L để giảm thiểu biến cố loạn nhịp tim thứ phát do thuốc. Sự kết hợp giữa hạ kali máu và nồng độ magnesi thấp trong tuần hoàn sẽ làm tê liệt khả năng tái cực tự nhiên của tế bào cơ tim, biến việc dùng thuốc nhóm III thành mối đe dọa ngừng tim đột ngột.

Bước ngoặt thử nghiệm CAST và sự chuyển dịch quan điểm điều trị

Trong nhiều thập kỷ trước, giới y khoa tin rằng việc dùng thuốc chống loạn nhịp để triệt tiêu các ngoại tâm thu thất xuất hiện sau nhồi máu cơ tim sẽ trực tiếp làm giảm tỷ lệ đột tử do tim. Tuy nhiên, giả thuyết tưởng chừng hợp lý này đã bị sụp đổ hoàn toàn sau thử nghiệm lâm sàng mang tính bước ngoặt CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial).

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên CAST của Echt và cs. (1991) theo dõi 1498 bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim và ghi nhận 59 ca tử vong do loạn nhịp tim trong thời gian theo dõi trung bình 10 tháng. Kết quả thử nghiệm đã gây chấn động toàn cầu khi phát hiện nhóm bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc chẹn kênh natri nhóm IC (encainide hoặc flecainide) có tỷ lệ tử vong cao hơn gấp nhiều lần so với nhóm chỉ dùng viên giả dược.

Cụ thể, trong thử nghiệm CAST của Echt và cs. (1991), nhóm can thiệp bằng thuốc chống loạn nhịp ghi nhận 43 trường hợp tử vong do loạn nhịp so với 16 trường hợp ở nhóm chứng dùng giả dược với mức p bằng 0,0004. Thử nghiệm đã buộc phải dừng sớm trước thời hạn vì lý do an toàn sinh mạng của người tham gia.

Cơ chế sinh học lý giải cho thảm kịch này nằm ở đặc tính làm chậm dẫn truyền cực mạnh của nhóm IC trên nền mô cơ tim đã bị sẹo xơ hoá do thiếu máu hoại tử. Sự chậm trễ dẫn truyền cục bộ tại vùng ranh giới giữa mô lành và mô nhồi máu đã tạo điều kiện hoàn hảo cho các vòng vào lại kích thước nhỏ hình thành, chuyển đổi những ngoại tâm thu thất đơn giản thành những cơn rung thất và vô tâm thu chết người.

Từ bài học lịch sử của CAST, nguyên tắc vàng trong thực hành tim mạch học hiện đại đã được thiết lập: tuyệt đối không điều trị các chỉ số điện tâm đồ đơn thuần mà phải hướng tới bảo vệ sự sống còn toàn bộ của người bệnh. Tài liệu của Dan và cs. (2018) chỉ rõ các thuốc chống loạn nhịp nhóm một C bị chống chỉ định ở người bệnh có tổn thương tim thực tổn hoặc phân suất tống máu thất trái giảm dưới 40 % do làm tăng tỷ lệ tử vong.

Chiến lược can thiệp đa mô thức và ranh giới chỉ định

Sau kỷ nguyên CAST, các tiến bộ vượt bậc về công nghệ tim mạch học can thiệp đã định hình lại toàn diện vị thế của liệu pháp chống loạn nhịp. Thuốc chống loạn nhịp không còn giữ vai trò độc tôn mà trở thành một cấu phần trong chiến lược phối hợp đa phương thức bao gồm:

Thiết bị khử rung tự động cấy ghép (ICD): Đây là liệu pháp chứng minh được khả năng cứu sống bệnh nhân có nguy cơ cao ngừng tim một cách chắc chắn nhất. Hướng dẫn chuyên môn của Al-Khatib và cs. (2018) khuyến cáo cấy máy khử rung tự động để dự phòng tiên phát đột tử tim ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu thất trái từ 35 % trở xuống. Trong quần thể bệnh nhân này, thuốc chống loạn nhịp chỉ đóng vai trò thứ cấp nhằm làm giảm số lần máy ICD phải phóng điện gây sốc đau đớn.
Điều trị thuốc nhịp thất ác tính: Hướng dẫn chuyên môn của Al-Khatib và cs. (2018) chỉ định thuốc chống loạn nhịp nhóm ba amiodarone trong điều trị cắt cơn hoặc dự phòng tái phát cơn nhịp nhanh thất dai dẳng có huyết động ổn định. Amiodarone là một trong số ít thuốc chống loạn nhịp duy trì được sự an toàn tương đối ở người có suy giảm chức năng tim nặng nhờ tác dụng giãn mạch phối hợp và ít gây ức chế co bóp cơ tim.
Triệt đốt bằng năng lượng sóng vô tuyến qua ống thông (Catheter Ablation): Triệt đốt điện sinh lý đã vươn lên thành lựa chọn hàng đầu triệt để đối với nhiều dạng loạn nhịp tim như nhịp nhanh vào lại nút nhĩ thất, hội chứng Wolff-Parkinson-White, cuồng nhĩ và ngoại tâm thu thất từ đường ra thất phải. Kỹ thuật này giúp giải phóng bệnh nhân khỏi việc phải dùng thuốc kéo dài suốt đời cùng các độc tính tiềm ẩn.

Đối với liệu pháp dược lý dài ngày, người bệnh cần được giám sát y tế chặt chẽ các độc tính ngoài tim. Điển hình như amiodarone có thể tích tụ trong các mô mỡ và cơ quan nội tạng, gây ra xơ phổi, rối loạn chức năng tuyến giáp (cường giáp hoặc suy giáp do hàm lượng iod cao), lắng đọng vi thể tại giác mạc và tăng men gan độc tế bào. Do đó, việc chỉ định liệu pháp chống loạn nhịp luôn đòi hỏi sự cân nhắc nghiêm ngặt giữa lợi ích cải thiện triệu chứng huyết động và nguy cơ biến chứng thứ phát.