Journal of Leukocyte Biology

Interferon-γ (IFN-γ) coordinates a diverse array of cellular programs through transcriptional regulation of immunologically relevant genes. This article reviews the current understanding of IFN-γ ligand, receptor, ignal transduction, and cellular effects with a focus on macrophage responses and to a lesser extent, responses from other cell types that influence macrophage function during infection. The current model for IFN-γ signal transduction is discussed, as well as signal regulation and factors conferring signal specificity. Cellular effects of IFN-γ are described, including up-regulation of pathogen recognition, antigen processing and presentation, the antiviral state, inhibition of cellular proliferation and effects on apoptosis, activation of microbicidal effector functions, immunomodulation, and leukocyte trafficking. In addition, integration of signaling and response with other cytokines and pathogen-associated molecular patterns, such as tumor necrosis factor-α, interleukin-4, type I IFNs, and lipopolysaccharide are discussed.

Động vật đa bào phát hiện các tác nhân gây bệnh thông qua một loạt các thụ thể nhận biết các mẫu phân tử liên kết với tác nhân gây bệnh (PAMPs). Tuy nhiên, tác nhân gây bệnh không phải là tác nhân duy nhất gây ra tổn thương mô và tế bào: chấn thương cũng là một yếu tố. Bằng chứng đang gia tăng cho thấy chấn thương và tổn thương mô liên quan được nhận biết ở cấp độ tế bào thông qua việc phát hiện các protein trong tế bào được phóng thích bởi các tế bào chết thông qua các thụ thể. Thuật ngữ “alarmin” được đề xuất để phân loại những phân tử nội sinh này báo hiệu tổn thương mô và tế bào. Thú vị thay, các tế bào tác động của miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng có thể tiết ra alarmins thông qua các con đường không cổ điển và thường làm như vậy khi chúng được kích hoạt bởi PAMPs hoặc các alarmins khác. Do đó, alarmins nội sinh và PAMPs bên ngoài truyền tải một thông điệp tương tự và tạo ra các phản ứng tương tự; chúng có thể được coi là các nhóm con của một tập hợp lớn hơn, các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs).

CD40 là một thụ thể bề mặt tế bào thuộc họ thụ thể yếu tố hoại tử khối u-R (TNF-R), lần đầu tiên được xác định và đặc trưng chức năng trên các tế bào lympho B. Vai trò quan trọng của nó trong các đáp ứng miễn dịch dịch thể phụ thuộc tế bào T đã được chứng minh qua các bệnh nhân mắc hội chứng hyper-IgM, cũng như thông qua cách nhắm mục tiêu gen ở chuột. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, rõ ràng rằng CD40 được biểu hiện rộng rãi hơn nhiều, bao gồm cả sự biểu hiện trên các tế bào đơn nhân, tế bào trình diện kháng nguyên, tế bào nội mô và tế bào biểu mô. Ngoài ra, ligand CD40 (CD40-L/CD154), một thành viên của gia đình TNF, cũng được biểu hiện rộng rãi hơn so với chỉ các tế bào T CD4+ đã được kích hoạt. Do đó, hiện nay người ta nghĩ rằng các tương tác giữa CD40-CD40-L đóng vai trò tổng quát hơn trong việc điều chỉnh miễn dịch. Tập hợp các nghiên cứu này đã culminated trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đang được tiến hành. Bài báo này tổng hợp những phát triển gần đây trong lĩnh vực nghiên cứu này, với trọng tâm chính vào (1) cấu trúc và sự biểu hiện của CD40 và ligand của nó; (2) sự truyền tín hiệu của CD40; (3) chức năng in vitro của CD40 trên các loại tế bào khác nhau; và (4) chức năng in vivo của các tương tác CD40/CD40-L. J. Leukoc. Biol. 67: 2–17; 2000.

Kháng thể đơn dòng kháng bạch cầu (Gr-1) RB6-8C5 đã được sử dụng rộng rãi để loại bỏ bạch cầu trung tính ở chuột và để nghiên cứu vai trò của các tế bào này trong cơ chế phòng thủ của cơ thể. RB6-8C5 gắn vào Ly6G, có mặt trên bạch cầu trung tính, và cả Ly6C, được biểu hiện trên bạch cầu trung tính, tế bào đuôi gai và các phân nhóm của tế bào lympho và mono. Do đó, việc sử dụng RB6-8C5 trong điều trị có thể không chỉ làm giảm bạch cầu trung tính mà còn ảnh hưởng đến các tế bào Gr-1+ (Ly6C+) khác. Nghiên cứu này mô tả việc sử dụng một kháng thể đơn dòng đặc hiệu Ly6G, 1A8, như một phương pháp thay thế để loại bỏ bạch cầu trung tính. Việc sử dụng RB6-8C5 giảm số lượng bạch cầu trung tính và mono Gr-1+ trong máu, trong khi việc sử dụng 1A8 chỉ làm giảm số lượng bạch cầu trung tính mà không làm giảm mono Gr-1+. Nồng độ TNF-α huyết tương trong tình trạng nhiễm độc đã tăng 20 lần do điều trị bằng RB6-8C5 và gấp bốn lần do điều trị bằng 1A8. Trong mô hình vết thương, việc điều trị trước bằng một trong hai kháng thể đều làm giảm số lượng bạch cầu trung tính và đại thực bào trong vết thương. Sự nhuộm TNF-α trong bạch cầu vết thương được điều trị với brefeldin đã tăng lên do điều trị trước bằng RB6-8C5, nhưng không phải 1A8. Việc loại bỏ bạch cầu trung tính bằng 1A8 tạo ra những lợi thế so với việc sử dụng RB6-8C5, vì nó bảo tồn các tế bào Gr-1+ không phải bạch cầu trung tính, bị loại bỏ bởi kháng thể kháng Gr-1. Sự mất mát các quần thể Gr-1+ không phải bạch cầu trung tính ở những động vật được điều trị bằng RB6-8C5 có liên quan đến sự gia tăng phản ứng TNF-α, cho thấy các tế bào này có thể có chức năng ức chế việc sản xuất TNF-α.

Bài báo này xem xét tác động của sự thay đổi pH ngoại bào đến chức năng miễn dịch tế bào và miễn dịch thể dịch. Do pH acid chiếm ưu thế tại các vị trí viêm và các khu vực hoạt động miễn dịch khác, phần lớn các nghiên cứu đến nay tập trung vào tác động của pH acid hơn là pH kiềm. Các cuộc điều tra về bạch cầu đa nhân cho thấy chủ yếu sự ức chế hoạt động hóa hướng động, hoạt động hô hấp và khả năng diệt khuẩn ở pH thấp. Bằng chứng cho thấy sự suy giảm khả năng độc tế bào và sự phát triển của tế bào lympho ở pH acid cũng đang bắt đầu xuất hiện. Nhiều trường hợp nhiễm toan lâm sàng cũng đi kèm với suy giảm miễn dịch. Các nghiên cứu về đại thực bào và bạch cầu ưa acid thì ít ỏi và chưa có kết luận rõ ràng. Một số ít nghiên cứu cho thấy sự kích hoạt protein bổ thể do acid và con đường bổ thể thay thế, cùng với việc tăng cường gắn kết kháng thể với bạch cầu ở pH thấp. Do đó, có thể tồn tại một tác động khác nhau của pH acid lên miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào. Việc tăng cường nhận thức về ý nghĩa của pH ngoại bào liên quan đến chức năng miễn dịch đòi hỏi phải tiến hành thêm nhiều nghiên cứu trong lĩnh vực hiện tại còn thiếu sót nhưng đầy hứa hẹn này.

Mig và IP-10 là các thành viên có liên quan trong tiểu loại CXC trong họ chemokine của các cytokine. Mig ở chuột (MuMig), IP-10 ở người, và đồng đẳng của IP-10 ở chuột, Crg-2, đều được xác định do sự gia tăng mạnh mẽ về gen của chúng trong các tế bào monocytic được điều trị bằng interferon-γ (IFN-γ). Các nghiên cứu sử dụng protein người tái tổ hợp (r) cho thấy rằng, khác với hầu hết các chemokine CXC khác, rHuMig và rIP-10 không có hoạt tính trên các tế bào bạch cầu trung tính mà dường như nhắm mục tiêu cụ thể vào các tế bào lympho. rHuMig và rIP-10 hoạt động như các yếu tố hướng động đối với các tế bào T được kích thích, nhưng không đối với các tế bào T đang nghỉ ngơi. Các nghiên cứu được thực hiện trong ống nghiệm và trong cơ thể sống đã chỉ ra rằng rHuMig và rIP-10 chia sẻ các hoạt động bổ sung, bao gồm ức chế tạo mạch mới, ức chế các tế bào gốc huyết học, và tác dụng chống u. rHuMig và rIP-10 cho thấy hiệu ứng desensitization tương hỗ trên các tế bào T đã được kích hoạt và đã được chứng minh là chia sẻ một thụ thể, CXCR3. Các gen cho cả MuMig và Crg-2 được biểu hiện cao trong nhiều mô trong suốt các nhiễm virut và đơn bào thí nghiệm ở chuột, nhưng các kiểu biểu hiện của chúng khác nhau. Điều này gợi ý rằng các Migs và IP-10/Crg-2 có thể đóng vai trò trong phòng vệ của chủ thể và rằng, mặc dù hoạt động tương tự của chúng được đo trong ống nghiệm, Mig và IP-10/Crg-2 có thể đảm nhận các chức năng không thay thế trong cơ thể sống.

Quá trình apoptosis của bạch cầu trung tính dẫn đến sự hấp thu các bạch cầu trung tính lão hóa nguyên vẹn bởi đại thực bào. Điều này có thể đại diện cho một cơ chế loại bỏ bạch cầu trung tính quan trọng cả trong việc kiểm soát tổn thương mô viêm và cho các quá trình hồi phục bình thường của viêm. Bởi vì hiện tượng apoptosis được coi là một quá trình kiểm soát chính trong cân bằng tế bào và mô, một số trung gian viêm đã được thử nghiệm để đánh giá khả năng điều chỉnh tỷ lệ apoptosis trong các quần thể bạch cầu trung tính lão hóa trong nuôi cấy. Lipopolysaccharide nội độc, yếu tố bổ sung tái tổ hợp nhân loại 5a, và yếu tố kích thích tạo koloni bạch cầu trung tính-đại thực bào tái tổ hợp nhân loại đều ức chế rõ rệt tỷ lệ apoptosis của bạch cầu trung tính theo kiểu phụ thuộc vào nồng độ, mà không gây ra hoại tử (được đánh giá bằng phép thử loại trừ trypan blue). Hiệu ứng ức chế này đối với tỷ lệ apoptosis của bạch cầu trung tính được thể hiện qua các tiêu chí hình thái học và được xác nhận bởi điện di gel của DNA đã được chiết xuất. Việc ức chế apoptosis của các quần thể bạch cầu trung tính lão hóa được liên kết với việc kéo dài tuổi thọ chức năng của quần thể, được đánh giá bởi khả năng của bạch cầu trung tính trong việc lan rộng trên bề mặt kính, phân cực phản ứng với kích thích có chủ đích bằng N-formyl-Met-Leu-Phe (fMLP), và thải ra enzyme đánh dấu hạt myeloperoxidase khi kích thích bằng fMLP. Những quan sát này cho thấy các trung gian viêm kéo dài tuổi thọ chức năng của bạch cầu trung tính thông qua việc điều chỉnh apoptosis. Việc làm sáng tỏ thêm về các cơ chế này sẽ dẫn đến một sự hiểu biết tốt hơn về các quá trình kiểm soát sự cư trú và chức năng của bạch cầu trung tính trong các mô bị viêm và có thể cung cấp thêm thông tin về các cơ chế phân tử của hiện tượng apoptosis, điều này có tầm quan trọng rộng rãi trong sinh học mô.