Immunological Reviews

Tóm tắt:  Viêm khớp dạng thấp (VKĐT) vẫn là một nhu cầu y tế chưa được đáp ứng mặc dù đã có những tiến bộ đáng kể trong điều trị. Sinh bệnh học của VKĐT rất phức tạp và bao gồm nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào T, tế bào B và đại thực bào. Các nguyên bào sợi giống tế bào hoạt dịch (FLS) trong lớp niêm mạc hoạt dịch cũng đóng vai trò quan trọng bằng cách sản xuất cytokine duy trì quá trình viêm và protease góp phần vào sự hủy hoại sụn. FLS viêm khớp dạng thấp phát triển một kiểu hình xâm lấn độc đáo tích cực, làm tăng khả năng xâm nhập vào ma trận ngoại bào và làm trầm trọng thêm tổn thương khớp. Những tiến bộ gần đây trong việc hiểu biết sinh học của FLS, bao gồm việc chúng điều tiết phản ứng miễn dịch bẩm sinh và kích hoạt cơ chế tín hiệu nội bào kiểm soát hành vi của chúng, mang đến những cái nhìn mới về cơ chế bệnh. Các tác nhân mới nhắm đến FLS có thể bổ sung cho các liệu pháp hiện tại mà không gây tác động xấu lớn đến phản ứng miễn dịch thích ứng.

Tóm tắt:  Hệ thống phòng thủ bẩm sinh chính ở động vật không xương sống là quá trình melan hóa mầm bệnh và mô bị tổn thương. Quá trình quan trọng này được điều chỉnh bởi enzyme phenoloxidase (PO), mà cũng bị điều tiết theo cách rất tinh vi để tránh việc sản xuất không cần thiết các hợp chất độc hại và phản ứng cao. Những tiến triển gần đây, đặc biệt ở động vật chân khớp, trong việc làm sáng tỏ các cơ chế điều khiển sự kích hoạt proPO thành PO hoạt động thông qua một chuỗi các proteinase serine và các yếu tố khác được xem xét. Hệ thống kích hoạt proPO (hệ thống proPO) được kích hoạt bởi sự hiện diện của một lượng nhỏ các hợp chất có nguồn gốc từ vi khuẩn, chẳng hạn như β‐1,3‐glucans, lipopolysaccharides, và peptidoglycans, đảm bảo rằng hệ thống sẽ hoạt động trong sự hiện diện của các mầm bệnh tiềm tàng. Sự hiện diện của các chất ức chế proteinase cụ thể ngăn ngừa sự kích hoạt dư thừa. Cùng với sự kích hoạt proPO, nhiều phản ứng miễn dịch khác cũng sẽ được sản xuất, chẳng hạn như sự tạo ra các yếu tố có hoạt tính kháng khuẩn, chất độc tế bào, opsonic, hoặc hỗ trợ quá trình bao bọc.

Tóm tắt: Các tế bào T điều hòa tự nhiên CD25⁺CD4⁺ (Treg), phần lớn được sản xuất bởi tuyến ức bình thường như một phân nhóm T- tế bào trưởng thành có chức năng, đóng vai trò then chốt trong việc duy trì tự chịu đựng miễn dịch và kiểm soát tiêu cực các phản ứng miễn dịch sinh lý và bệnh lý khác nhau. Các tế bào Treg tự nhiên đặc hiệu biểu hiện Foxp3, một yếu tố phiên mã có vai trò quan trọng trong sự phát triển và chức năng của chúng. Sự loại bỏ hoàn toàn các Treg tự nhiên biểu hiện Foxp3, dù là CD25⁺ hay CD25^–, sẽ kích hoạt ngay cả những dòng tế bào T tự phản ứng yếu hoặc hiếm, gây ra các bệnh tự miễn/viêm nghiêm trọng và lan rộng. Các Treg tự nhiên cực kỳ phụ thuộc vào interleukin (IL)‐2 được cung cấp từ bên ngoài cho sự sống sót của chúng trong ngoại vi. Ngoài Foxp3 và IL‐2/thụ thể IL‐2, sự thiếu hụt hoặc thay đổi chức năng của các phân tử khác, được biểu hiện bởi tế bào T hoặc phi T, có thể ảnh hưởng đến sự phát triển/chức năng của Treg hoặc tế bào T tự phản ứng, hoặc cả hai, và do đó, làm mất cân bằng vi thể giữa hai quần thể về phía tự miễn. Việc làm rõ cơ sở phân tử và tế bào học của sự duy trì tự chịu đựng tích cực do Treg thực hiện sẽ thúc đẩy cả việc hiểu biết của chúng ta về cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn và sự phát triển các phương pháp mới để phòng ngừa và điều trị bệnh tự miễn thông qua việc tăng cường và thiết lập lại kiểm soát thống trị do Treg đối với các tế bào T tự phản ứng.

Tóm tắt: Có nhiều chứng cứ đang tích lũy rằng việc kiểm soát chủ yếu của các tế bào T tự phản ứng do tế bào T gây ra góp phần vào việc duy trì sự dung thứ miễn dịch và sự thay đổi của chúng có thể gây ra bệnh tự miễn. Những nỗ lực để phân định một quần thể tế bào T điều hòa như vậy đã chỉ ra rằng các tế bào CD25⁺ trong quần thể CD4⁺ ở các động vật bình thường có khả năng ngăn ngừa bệnh tự miễn in vivo và, khi được kích thích kháng nguyên, ức chế sự hoạt hóa/sinh sản của các tế bào T khác in vitro. Các tế bào T điều hòa CD25⁺ CD4⁺, vốn tự nhiên không phản ứng và ức chế, dường như được sản xuất từ tuyến ức bình thường như là một tiểu quần thể chức năng khác biệt của các tế bào T. Chúng đóng vai trò quan trọng không chỉ trong việc ngăn chặn hiện tượng tự miễn mà còn trong việc kiểm soát miễn dịch u bướu và dung thứ ghép.

Tóm tắt:  Gia đình yếu tố phiên mã nhân tố hạt nhân‐κB (NF‐κB) được coi là trung gian chính của quá trình viêm và là một tham gia quan trọng vào phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Đồng thời với việc phân lập phân tử NF‐κB/RelA và xác định mối quan hệ của nó với gen gây ung thư v‐Rel, người ta đã dự đoán rằng NF‐κB sẽ tham gia vào sự phát triển của ung thư. Các đột biến kích hoạt gây ung thư trong các gen NF‐κB là hiếm và chỉ được xác định ở một số bệnh ác tính lympho, trong khi hầu hết các đột biến kích hoạt NF‐κB trong các bệnh ác tính lympho xảy ra ở các thành phần tín hiệu ngược đầu vào NF‐κB. Sự kích hoạt NF‐κB cũng phổ biến trong các carcinomas, nơi mà việc kích hoạt NF‐κB chủ yếu được thúc đẩy bởi các cytokine viêm trong môi trường vi mô của khối u. Tuy nhiên, quan trọng là trong tất cả các bệnh ác tính, NF‐κB hoạt động theo cách cụ thể cho loại tế bào: kích hoạt các gen sống sót trong các tế bào ung thư và các gen thúc đẩy viêm trong các thành phần của môi trường vi mô khối u. Tuy nhiên, các chức năng sinh học phức tạp của NF‐κB đã khiến việc nhắm mục tiêu điều trị cho nó trở nên thách thức.

Tóm tắt:  Trong quá trình hình thành phản ứng miễn dịch thích ứng thành công, có nhiều tín hiệu phân tử cần thiết. Một tín hiệu chính là sự liên kết của kháng nguyên nhận dạng với thụ thể kháng nguyên được biểu hiện bởi các lympho bào T và B. Nhiều tín hiệu thứ cấp liên quan đến việc gắn kết các phân tử đồng kích thích được biểu hiện bởi lympho bào T và B với các ligand tương ứng của chúng. Do vai trò thiết yếu của chúng trong miễn dịch, một trong những phân tử đồng kích thích được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất là thụ thể CD40. Thụ thể này, một thành viên của gia đình thụ thể yếu tố hoại tử khối u, được biểu hiện bởi các tế bào B, các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp, cũng như các tế bào không miễn dịch và khối u. CD40 gắn kết với ligand của nó là CD40L, được biểu hiện tạm thời trên tế bào T và các tế bào không miễn dịch khác dưới các điều kiện viêm. Một phổ rộng các quá trình phân tử và tế bào được điều chỉnh bởi sự tương tác CD40, bao gồm sự khởi đầu và tiến triển của miễn dịch thích ứng tế bào và dịch thể. Trong bài tổng quan này, chúng tôi mô tả các con đường tín hiệu hạ lưu được khởi xướng bởi CD40 và tổng quát cách mà việc tương tác hoặc đối kháng CD40 điều chế miễn dịch dịch thể và tế bào. Cuối cùng, chúng tôi thảo luận về vai trò của CD40 như một mục tiêu trong việc khai thác miễn dịch chống khối u. Bài tổng quan này nhấn mạnh vai trò thiết yếu mà CD40 đảm nhận trong miễn dịch thích ứng.

Chết tế bào là một hiện tượng sinh học cơ bản cần thiết cho sự sống sót và phát triển của một sinh vật. Bằng chứng mới nổi cũng chỉ ra rằng chết tế bào góp phần vào phòng thủ miễn dịch chống lại các bệnh nhiễm trùng. Pyroptosis là một hình thức chết tế bào theo chương trình viêm, được kích hoạt bởi caspase‐1 ở người và chuột, caspase‐4 và caspase‐5 ở người hoặc caspase‐11 ở chuột. Những caspase viêm này được cơ thể sử dụng để kiểm soát các tác nhân gây bệnh do vi khuẩn, virus, nấm hoặc đơn bào gây ra. Pyroptosis yêu cầu sự cắt và kích hoạt protein tác động tạo lỗ gasdermin D bởi các caspase viêm. Sự đứt gãy vật lý của tế bào gây ra sự giải phóng các cytokine pro‐viêm IL‐1β và IL‐18, các alarmin và các phân tử nguy hiểm nội sinh gắn kết, chỉ ra tiềm năng viêm của pyroptosis. Tại đây, chúng tôi mô tả vai trò trung tâm của các caspase viêm và pyroptosis trong việc trung gian miễn dịch với nhiễm trùng và làm sạch các tác nhân gây bệnh.

Ống tiêu hóa của động vật có vú có sự cư trú của một số lượng lớn các vi sinh vật, bao gồm hàng nghìn tỷ vi khuẩn được gọi chung là hệ vi sinh vật ruột. Những vi sinh vật bản địa này đã tiến hóa đồng hành với vật chủ trong một mối quan hệ cộng sinh. Ngoài những lợi ích về chuyển hóa, các vi khuẩn cộng sinh cung cấp cho vật chủ nhiều chức năng hỗ trợ cân bằng miễn dịch, phản ứng miễn dịch và bảo vệ chống lại sự xâm nhập của mầm bệnh. Khả năng của vi khuẩn cộng sinh trong việc ức chế sự xâm lấn của mầm bệnh được điều hòa thông qua một số cơ chế, bao gồm giết chết trực tiếp, cạnh tranh giành chất dinh dưỡng có hạn và tăng cường phản ứng miễn dịch. Các mầm bệnh đã phát triển chiến lược để thúc đẩy sự sao chép của chúng trong sự hiện diện của hệ vi sinh vật ruột. Sự xáo trộn cấu trúc hệ vi sinh vật ruột do các yếu tố môi trường và di truyền làm tăng nguy cơ nhiễm mầm bệnh, thúc đẩy sự phát triển quá mức của các vi sinh vật bệnh hại và sự phát triển của bệnh viêm. Hiểu biết về sự tương tác của hệ vi sinh vật với các mầm bệnh và hệ miễn dịch sẽ cung cấp cái nhìn quan trọng về cơ chế bệnh sinh của bệnh và phát triển các chiến lược để ngăn ngừa và điều trị bệnh viêm.

Tóm tắt:  Hệ thống miễn dịch bẩm sinh là yếu tố thiết yếu cho việc phát hiện ban đầu các virus xâm nhập và kích hoạt sau đó miễn dịch thích ứng. Ba loại thụ thể, được gọi là thụ thể giống gen I (RIG-I) cảm ứng bằng acid retinoic (RLRs), thụ thể giống Toll (TLRs), và thụ thể giống miền oligomer hóa nucleotid (NLRs), có khả năng nhận diện các thành phần virus, chẳng hạn như RNA đôi chuỗi (dsRNA), RNA đơn chuỗi, và DNA. RLRs và TLRs đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất các interferon loại I (IFNs) và cytokine proinflammatory theo cách riêng biệt ở từng loại tế bào. Trong khi RLRs đóng vai trò thiết yếu trong việc nhận diện các virus RNA ở nhiều loại tế bào khác nhau, các tế bào đuôi gai plasmacytoid sử dụng TLRs để phát hiện sự xâm nhập của virus. NLRs có vai trò trong việc sản xuất interleukin-1β trưởng thành trước kích thích dsRNA. Sự kích hoạt các tế bào miễn dịch bẩm sinh là rất quan trọng để thực hiện các phản ứng miễn dịch thích ứng. Trong bài tổng quan này, chúng tôi thảo luận về những tiến bộ gần đây trong hiểu biết của chúng tôi về cơ chế nhận diện RNA virus bởi các loại thụ thể khác nhau này và mối quan hệ của nó với các phản ứng miễn dịch thu được.