Immunological Reviews

Vai trò của sự chết tế bào trong phát triển, duy trì cân bằng sinh lý và kiểm soát nhiễm trùng cũng như ung thư đã được công nhận từ lâu. Mặc dù tổn thương tế bào quá mức dẫn đến hiện tượng hoại tử thụ động, tế bào có thể bị kích thích để tham gia vào các chương trình phân tử dẫn đến sự chết tế bào. Các tác nhân kích thích như căng thẳng tế bào, tín hiệu oncogenic kích hoạt các cơ chế ức chế khối u, tổn thương do tác nhân gây bệnh, và các cơ chế miễn dịch. Các hình thức chết tế bào có chương trình được biết đến nhiều nhất là apoptosis và một dạng hoại tử được điều chỉnh gần đây gọi là necroptosis. Trong hai con đường apoptosis được hiểu rõ nhất là con đường ngoại sinh và nội sinh (đường mitochondrial), con đường ngoại sinh được kích thích bởi sự kết hợp của các thụ thể chết, một nhóm của siêu họ thụ thể TNF (TNFR). Sự kết hợp của các thụ thể chết này cũng có thể kích thích necroptosis. Các con đường apoptosis ngoại sinh và necroptosis điều chỉnh lẫn nhau, và sự cân bằng của chúng quyết định liệu tế bào có sống hay không. Vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh và khởi xướng sự kích hoạt chết tế bào có chương trình qua thụ thể chết là protease cysteine (caspase)‐8 đặc hiệu với aspartate. Bài tổng quan này mô tả vai trò của caspase‐8 trong việc khởi xướng thực hiện apoptosis ngoại sinh và cơ chế qua đó caspase‐8 ức chế necroptosis. Tầm quan trọng của caspase‐8 trong sự phát triển và duy trì cân bằng sinh lý và cách thức mà caspase‐8 không hoạt động có thể góp phần vào sự phát triển của các khối u ác tính ở chuột và con người cũng được khám phá.

Các caspase viêm đóng vai trò trung tâm trong miễn dịch bẩm sinh bằng cách đáp ứng các tín hiệu trong tế bào và khởi đầu một phản ứng đôi. Đầu tiên, caspase-1 kích hoạt và tiết ra hai cytokine tiền viêm nổi bật, interleukin-1β (IL‐1β) và IL‐18. Thứ hai, hoặc caspase-1 hoặc caspase-11 có thể kích hoạt một hình thức chết tế bào theo chương trình gọi là pyroptosis. Pyroptosis hoạt động để loại bỏ môi trường tái tạo của các tác nhân gây bệnh nội bào, làm cho chúng dễ bị thực bào và tiêu diệt bởi một tế bào thực bào thứ cấp. Tuy nhiên, việc kích hoạt hệ thống không bình thường của pyroptosis in vivo có thể góp phần vào tình trạng nhiễm trùng huyết. Nhấn mạnh hiệu quả của việc phát hiện inflammasome đối với nhiễm trùng vi sinh vật, nhiều tác nhân gây bệnh đã tiến hóa để tránh hoặc làm suy yếu pyroptosis. Bài tổng quan này tập trung vào các đặc điểm phân tử và hình thái của pyroptosis cũng như các inflammasome riêng lẻ và sự đóng góp của chúng vào việc phòng thủ chống lại nhiễm trùng ở chuột và con người.

Trong những thập kỷ qua, nhiều nghiên cứu đã điều tra quy định phiên mã và epigenetics trong quyết định dòng tế bào trong hệ thống huyết học. Những nỗ lực này đã dẫn đến một mô hình trong đó các tín hiệu bên ngoài và các tín hiệu nội tại thiết lập một bối cảnh cromatin cho phép, trên đó một mạng lưới điều hòa của các yếu tố phiên mã và các chất điều biến epigenetic hoạt động để hướng dẫn sự phân hóa của các dòng tế bào huyết học. Các mạng lưới này bao gồm các yếu tố đặc hiệu cho dòng tế bào, mà còn điều chỉnh thêm cảnh quan epigenetic và thúc đẩy sự hình thành của các loại tế bào cụ thể. Quá trình B-lymphopoiesis đòi hỏi một loạt các yếu tố phiên mã, bao gồm Ikaros, PU.1, E2A, và FoxO1 để 'chuẩn bị' các vùng điều hòa cis cho việc kích hoạt tiếp theo bởi các yếu tố phiên mã đặc hiệu cho dòng B EBF1 và Pax-5. Sự biểu hiện của EBF1 được khởi đầu bởi sự kết hợp của E2A và FoxO1, và được tăng cường và duy trì bởi một số vòng phản hồi dương bao gồm tín hiệu Pax-5 và IL-7. EBF1 hoạt động cùng với Ikaros, PU.1, Runx1, E2A, FoxO1, và Pax-5 để thiết lập hồ sơ phiên mã đặc hiệu cho tế bào B. EBF1 và Pax-5 cũng hợp tác để ức chế các số phận tế bào thay thế và khóa các tế bào vào số phận dòng B. Ngoài các chức năng của EBF1 trong việc thiết lập và duy trì bản sắc tế bào B, EBF1 còn cần thiết để phối hợp phân hóa với sự phát triển và sống sót của tế bào.

Tóm tắt:  Các mô lympho của chuột chứa một phân nhóm tế bào dendritic (DCs) biểu hiện CD8α cùng với một mẫu các phân tử bề mặt khác biệt chúng với các DCs khác. Những phân tử này bao gồm các thụ thể nhận biết mẫu kiểu Toll‐like receptor và lectin loại C đặc biệt. Một phân nhóm DC tương tự, mặc dù không có biểu hiện CD8, tồn tại ở con người. Các tế bào DC CD8⁺ ở chuột là những tế bào DC cư trú không di cư, được tạo ra từ một tiền thân, khác với tế bào đơn nhân, liên tục cung cấp cho các cơ quan lympho từ tủy xương. Chúng khác biệt về nhiều chức năng chính so với các tế bào DC hàng xóm CD8⁻. Chúng trình diện hiệu quả các kháng nguyên ngoại lai gắn với tế bào và kháng nguyên hòa tan trên lớp phân tử chính của phức hợp tương thích mô lớp I. Khi được kích hoạt, chúng là những nhà sản xuất chính của interleukin‐12 và kích thích phản ứng viêm. Trong trạng thái ổn định, chúng có các thuộc tính điều hòa miễn dịch và giúp duy trì sự dung nạp đối với các mô tự thân. Trong thời gian nhiễm trùng với các tác nhân gây bệnh nội bào, chúng trở thành những người trình diện chính các kháng nguyên của tác nhân gây bệnh, thúc đẩy các phản ứng tế bào T CD8⁺ đối với các tác nhân đang xâm nhập. Việc nhắm mục tiêu các kháng nguyên vắc xin tới các tế bào DC CD8⁺ đã chứng minh là cách hiệu quả để kích thích tế bào T độc hại và phản ứng kháng thể.

Tóm tắt:  Các tế bào dendritic plasmacytoid (pDCs) là các tế bào phát sinh từ tủy xương, tiết ra một lượng lớn interferon loại I (IFN) nhằm phản ứng với virus. IFN loại I là các cytokine có khả năng tác động đa dạng với hoạt tính chống virus, đồng thời cũng tăng cường các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Virus kích thích sự hoạt hóa của pDCs và phản ứng IFN loại I chủ yếu thông qua con đường thụ thể giống Toll. Tuy nhiên, nhiều thụ thể pDC có khả năng kích hoạt và ức chế giúp tinh chỉnh cường độ của phản ứng IFN loại I. Sự kích hoạt mãn tính và tiết IFN loại I trong bối cảnh không có nhiễm trùng có thể thúc đẩy các bệnh tự miễn. Hơn nữa, trong khi các pDC được kích hoạt thúc đẩy miễn dịch và tự miễn, các pDC đang nghỉ ngơi hoặc được kích hoạt theo cách khác có thể có tác dụng gây dung nạp. Các vai trò đa dạng của pDC đã được nghiên cứu rộng rãi in vitro và in vivo với kháng thể giảm thiểu. Tuy nhiên, các kháng thể giảm thiểu này có thể phản ứng chéo với các loại tế bào khác cũng quan trọng trong việc khơi dậy miễn dịch bảo vệ, có thể dẫn đến các kiểu hình không rõ ràng. Ở đây, chúng tôi thảo luận về các phương pháp mới để đánh giá chức năng của pDC in vivo và cung cấp dữ liệu sơ bộ về vai trò tiềm năng của chúng trong các đợt nhiễm virus. Những phương pháp này cũng sẽ hữu ích trong việc đánh giá cụ thể hơn về cách mà pDC trung gian dung nạp và tự miễn dịch. Cuối cùng, chúng tôi thảo luận về vai trò nổi bật của pDC và một trong những thụ thể của chúng, tetherin, trong sinh bệnh học của virus suy giảm miễn dịch ở người.

Tóm tắt:  Yếu tố phiên mã X‐box binding protein‐1 (XBP‐1) là một yếu tố thiết yếu cho quá trình phân hóa tế bào plasma. Các bản phiên mã XBP‐1 được tìm thấy với nồng độ cao trong các tế bào plasma từ màng hoạt dịch của khớp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và các dòng tế bào u tủy. Các chimeras lympho thiếu hụt XBP‐1 có khiếm khuyết nghiêm trọng trong quá trình phân hóa tế bào plasma, với số lượng tế bào plasma rất ít trong ngoại vi và mức miễn dịch globulin huyết thanh bị giảm nghiêm trọng. Khi được đưa vào các tế bào dòng B, XBP‐1 khởi động quá trình phân hóa tế bào plasma. XBP‐1 cũng là đồng loại ở động vật có vú của yếu tố phiên mã nấm men Hac1p, một thành phần quan trọng của đáp ứng protein chưa gấp (UPR). UPR cho phép các tế bào chịu đựng trong điều kiện căng thẳng của lưới nội bào (ER) do các protein bị gấp sai gây ra. Các nghiên cứu xem xét mối quan hệ giữa quá trình phân hóa tế bào plasma, XBP‐1 và UPR cho thấy rằng hệ thống tín hiệu mới này rất quan trọng cho quá trình phân hóa tế bào plasma. Các tín hiệu kích thích phân hóa tế bào plasma và UPR hợp tác thông qua XBP‐1 để gây ra sự phân hóa tế bào B cuối cùng. Thêm vào đó, XBP‐1 đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sản xuất interleukin‐6, một cytokine thiết yếu cho sự sống còn của tế bào plasma.

Mannose‐binding lectin (MBL)‐associated serine proteases (MASPs) are the enzymatic constituents of the lectin pathway of the complement system. They are complexed with large pattern recognition molecules (PRMs) such as MBL, other collectins, and ficolins. The main function of two of the three MASPs has crystallized lately: MASP‐1 autoactivates first, then it activates MASP‐2, and finally both participate in the formation of the C4b2a convertase. In addition to this, both enzymes are involved in several other processes which are subject to intense research nowadays. Notably, MASP‐1, as a promiscuous enzyme, has been implicated in the coagulation cascade, in the kinin generating contact system, and in cellular activation through protease‐activated receptor (PAR) cleavage on endothelial cells. The third protease MASP‐3 has emerged recently as the protease responsible for pro‐factor D activation in resting blood, providing a fundamental link between two complement pathways. At present all three MASPs have at least one well‐defined role and several other possible functions were implicated. Defect or more likely over‐activation of MASPs may culminate into diseases such as ischemia–reperfusion injury (IRI); hence, MASPs are all potential targets of drug development.

The development of a T cell receptor excision circle (TREC) assay utilizing dried blood spots (DBS) made possible universal newborn screening (NBS) for severe combined immunodeficiency (SCID) as a public health measure. Upon being flagged by an abnormal screening test in a SCID screening program, an infant can receive further diagnostic testing for SCID in the neonatal period, prior to onset of infectious complications, to permit immediate institution of protective measures and definitive, life‐saving treatment to establish a functional immune system. SCID screening is now the accepted standard of care in state public health departments across the United States, and it is being adopted in many countries. It has proven effective, with infants having this otherwise inapparent but serious, rare disorder achieving survival and immune reconstitution. In addition to bringing to attention infants with the primary screening target diseases, typical SCID and leaky SCID (due to hypomorphic mutations in known SCID genes), the NBS assay for insufficient TRECs in DBS also reveals infants with non‐SCID T lymphopenic conditions. Experience has accumulated regarding the range and limitations of diagnoses of newborns with low TRECs and low T cells. Previously unknown immune defects have been discovered, as well as conditions not formerly recognized to have low T cells in the neonatal period.

Tóm tắt:  Hệ thống miễn dịch bẩm sinh là yếu tố thiết yếu cho việc phát hiện ban đầu các virus xâm nhập và kích hoạt sau đó miễn dịch thích ứng. Ba loại thụ thể, được gọi là thụ thể giống gen I (RIG-I) cảm ứng bằng acid retinoic (RLRs), thụ thể giống Toll (TLRs), và thụ thể giống miền oligomer hóa nucleotid (NLRs), có khả năng nhận diện các thành phần virus, chẳng hạn như RNA đôi chuỗi (dsRNA), RNA đơn chuỗi, và DNA. RLRs và TLRs đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất các interferon loại I (IFNs) và cytokine proinflammatory theo cách riêng biệt ở từng loại tế bào. Trong khi RLRs đóng vai trò thiết yếu trong việc nhận diện các virus RNA ở nhiều loại tế bào khác nhau, các tế bào đuôi gai plasmacytoid sử dụng TLRs để phát hiện sự xâm nhập của virus. NLRs có vai trò trong việc sản xuất interleukin-1β trưởng thành trước kích thích dsRNA. Sự kích hoạt các tế bào miễn dịch bẩm sinh là rất quan trọng để thực hiện các phản ứng miễn dịch thích ứng. Trong bài tổng quan này, chúng tôi thảo luận về những tiến bộ gần đây trong hiểu biết của chúng tôi về cơ chế nhận diện RNA virus bởi các loại thụ thể khác nhau này và mối quan hệ của nó với các phản ứng miễn dịch thu được.