Digestive Diseases

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) đang nhanh chóng trở thành bệnh gan phổ biến nhất trên toàn cầu. Tỷ lệ mắc NAFLD trong dân số chung của các nước phương Tây là 20–30%. Khoảng 2–3% dân số chung được ước tính có viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), có thể tiến triển thành xơ gan và ung thư gan. Thông thường, tỷ lệ mắc NAFLD cao hơn ở nam giới và tăng lên với độ tuổi, cũng như chịu ảnh hưởng bởi phương pháp chẩn đoán và đặc điểm của dân số, đặc biệt là thói quen sống. Các nghiên cứu dựa trên quần thể cung cấp ước lượng tốt hơn về tỷ lệ mắc NAFLD so với các nghiên cứu tự tử và lâm sàng, nhưng rất ít nghiên cứu như vậy đã được thực hiện cho đến nay. Chẩn đoán NAFLD trong các nghiên cứu dân số thường được thực hiện bằng siêu âm, phương pháp này được biết là đánh giá thấp tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ. Nghiên cứu Tim mạch Dallas và Nghiên cứu Dionysos báo cáo rằng 30% người lớn ở Mỹ và 25% ở Ý có NAFLD. Trong các nghiên cứu này, 79% và 55% bệnh nhân bị NAFLD có mức aminotransferase bình thường, cho thấy rằng các enzyme gan không phải là dấu hiệu thay thế của NAFLD trong dân số chung. Các chỉ số không xâm lấn như chỉ số gan nhiễm mỡ từ Nghiên cứu Dionysos có thể hữu ích trong việc sàng lọc NAFLD trong dân số chung. Những yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với NAFLD là giới tính nam, độ tuổi, béo phì, kháng insulin và các biến đổi chuyển hóa định nghĩa hội chứng chuyển hóa. Tỷ lệ mắc NAFLD là 80–90% ở những người lớn bị béo phì, 30–50% ở bệnh nhân tiểu đường và lên đến 90% ở bệnh nhân tăng lipid máu. Tỷ lệ mắc NAFLD ở trẻ em là 3–10%, tăng lên đến 40–70% ở trẻ em béo phì. Hơn nữa, NAFLD nhi khoa đã tăng từ khoảng 3% một thập kỷ trước lên 5% hiện nay, với tỷ lệ nam so với nữ là 2:1. Tần suất và diễn tiến tự nhiên của NAFLD vẫn chưa được xác định rõ, nhưng được công nhận rằng phần lớn các cá nhân có NAFLD không phát triển thành NASH. Tỷ lệ mắc NAFLD có thể đang tăng lên ở các nước phương Tây, liên quan mật thiết đến thói quen sống.

<b><i>Background:</i></b> Drug-induced liver injury is a rare but serious clinical problem. A number of drugs can cause severe liver injury and acute liver failure at therapeutic doses in a very limited number of patients (<1:10,000). This idiosyncratic drug-induced liver injury, which is currently not predictable in preclinical safety studies, appears to depend on individual susceptibility and the inability to adapt to the cellular stress caused by a particular drug. In striking contrast to idiosyncratic drug-induced liver injury, drugs with dose-dependent hepatotoxicity are mostly detected during preclinical studies and do not reach the market. One notable exception is acetaminophen (APAP, paracetamol), which is a safe drug at therapeutic doses but can cause severe liver injury and acute liver failure after intentional and unintentional overdoses. <b><i>Key Messages:</i></b> APAP overdose is responsible for more acute liver failure cases in the USA or UK than all other etiologies combined. Since APAP overdose in the mouse represents a model for the human pathophysiology, substantial progress has been made during the last decade in understanding the mechanisms of cell death, liver injury and recovery. More recently, emerging evidence based on mechanistic biomarker analysis in patients and studies of cell death in human hepatocytes suggests that most of the mechanisms discovered in mice also apply to patients. The rapid development of N-acetylcysteine as an antidote against APAP overdose was based on the early understanding of APAP toxicity in mice. However, despite the efficacy of N-acetylcysteine in patients who present early after APAP overdose, there is a need to develop intervention strategies for late-presenting patients. <b><i>Conclusions:</i></b> The challenges related to APAP toxicity are to better understand the mechanisms of cell death in order to limit liver injury and prevent acute liver failure, and also to develop biomarkers that better predict as early as possible who is at risk for developing acute liver failure with poor outcome.

Mục tiêu của bài tổng quan ngắn này là tóm tắt những dữ liệu gần đây về những thay đổi của đường tiêu hóa liên quan đến tuổi tác, tập trung vào các rối loạn vận động đường tiêu hóa và những biến đổi ở niêm mạc. Trước tiên, bài tổng quan này tập trung vào các rối loạn vận động đường tiêu hóa khi về già, mặc dù tỷ lệ mắc một số rối loạn vận động của đường tiêu hóa (như nuốt khó, khó tiêu, biếng ăn và táo bón) gia tăng ở người cao tuổi, tuy nhiên, quá trình lão hóa tự nó dường như chỉ có ảnh hưởng trực tiếp nhỏ đến hầu hết các chức năng của đường tiêu hóa. Thứ hai, bài tổng quan này chú trọng đến những thay đổi mô học khi về già, tức là việc điều chỉnh sự phát triển của niêm mạc đường tiêu hóa, quá trình ung thư hóa đường tiêu hóa, và những thay đổi ở niêm mạc dạ dày, đặc biệt là những biến đổi trong việc tiết dịch vị, sự phát triển quá mức của vi khuẩn và những hậu quả của nó đối với bệnh nhân lớn tuổi.

Acid mật (BAs) là những phân tử lưỡng cực giúp tăng cường hấp thu lipid, và mức độ của chúng dao động trong ruột cũng như trong tuần hoàn phụ thuộc vào chế độ ăn uống. Ngoài vai trò của chúng trong việc hấp thu lipid từ thực phẩm, BAs còn hoạt động như các phân tử tín hiệu, kích hoạt các thụ thể BA cụ thể và khởi động các chuỗi tín hiệu tiếp theo. Các thụ thể BA và các con đường tín hiệu mà chúng kiểm soát không chỉ đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh tổng hợp và chuyển hóa BAs, mà còn điều hòa cân bằng glucose, chuyển hóa lipid và tiêu hao năng lượng – những quá trình có liên quan trong ngữ cảnh hội chứng chuyển hóa. Ngoài chức năng của thụ thể hạt nhân FXRα trong việc điều chỉnh các tác động cục bộ của BAs trong các cơ quan của trục gan-tụy, bằng chứng ngày càng tăng chỉ ra vai trò quan trọng của thụ thể GPCR TGR5 trong việc trung gian hóa các hoạt động toàn thân của BAs. Ở đây, chúng tôi xem xét những kiến thức hiện tại về các thụ thể BA, với trọng tâm mạnh mẽ vào thụ thể màng tế bào TGR5, đã nổi lên như một mục tiêu hứa hẹn cho các can thiệp trong các bệnh chuyển hóa.

Có rất ít dữ liệu về sự khác biệt trong thành phần vi sinh vật đường ruột giữa các bệnh đường tiêu hóa chính. Chúng tôi đã đánh giá sự khác biệt trong thành phần vi sinh vật đường ruột giữa bệnh diverticular không biến chứng (DD), hội chứng ruột kích thích (IBS) và bệnh viêm ruột (IBD). Bệnh nhân DD, IBS và IBD cùng với những người khỏe mạnh (CT) đã được tuyển chọn vào phòng khám ngoại trú tiêu hóa của chúng tôi ở Ý. Mẫu phân đã được thu thập. Thành phần vi sinh vật được đánh giá thông qua phương pháp tiếp cận gen nhắm mục tiêu metagenomic. Bệnh lý tiêu hóa thể hiện một quang phổ liên tục của các bệnh, trong đó IBD thể hiện một cực đoan, trong khi CT thể hiện cực đối diện. Giữa các Phyla, đồ thị Biplot PC2/PC3 và đồ thị dendogram cho thấy sự khác biệt lớn trong các mẫu từ IBS và IBD. DD có thành phần tương tự với CT, nhưng không đối với Bacteroides fragilis. Trong IBS, Dialister spp. và sau đó là Faecalibacterium prausnitzii là các loài đại diện nhất. Viêm loét đại tràng cho thấy nồng độ Clostridium difficile giảm và nồng độ Bacteroides fragilis tăng. Trong bệnh Crohn, Parabacteroides distasonis là loài được đại diện nhiều nhất, trong khi Faecalibacterium prausnitzii và Bacteroides fragilis bị giảm đáng kể. Mỗi rối loạn có chữ ký vi sinh vật tổng thể riêng, tạo ra sự khác biệt rõ ràng so với các rối loạn khác. Mặt khác, những thay đổi chung tạo thành “dysbiosis lõi” của các bệnh đường tiêu hóa. Việc đánh giá những dấu hiệu vi sinh vật này đại diện cho một tham số có thể bổ sung cho việc đánh giá chẩn đoán.

Trong bệnh viêm ruột (IBD), chức năng hàng rào biểu mô bị suy giảm, dẫn đến tiêu chảy thông qua cơ chế rò rỉ và kéo dài tình trạng viêm do tăng cường hấp thu kháng nguyên bên trong lòng ruột. Hàng rào của biểu mô ruột bao gồm màng tế bào biểu mô và khớp chặt chẽ (TJ), và có thể bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi TJ, sự kích thích của các tế bào biểu mô bị apoptose và sự xuất hiện của những tổn thương rõ rệt như loét hoặc thương tổn, cũng như bởi sự hấp thu kháng nguyên tăng nhanh qua đường xuyên bào. Các chuỗi TJ bị giảm trong bệnh Crohn (CD) và xuất hiện tình trạng đứt chuỗi. Một số trong 24 loại claudin liên quan đến CD như claudin-2, -5 và -8. Tỷ lệ tế bào biểu mô bị apoptose cũng đã được chỉ ra là gia tăng, gây ra các tổn thương điểm. Về mặt điều chỉnh, các cytokine Th1 như TNF-α và interferon-γ đóng vai trò quan trọng trong CD, trong khi các phản ứng Th2 chủ yếu bị chi phối bởi interleukin (IL)-13 và TNF-α trong viêm loét đại tràng (UC). IL-13 kích thích biểu mô apoptose và cũng làm tăng mức claudin-2 trong UC. Kết hợp với việc tạm dừng phục hồi phụ thuộc vào IL-13, điều này có thể giải thích tại sao các tổn thương loét đã xuất hiện sớm trong UC nhưng chỉ thấy ở giai đoạn muộn của CD. Việc hấp thu kháng nguyên trong lòng ruột xảy ra thông qua các điểm không liên tục của TJ, các tổn thương rõ rệt của biểu mô và thông qua quá trình nội thực bào. Về mặt điều trị, các phương pháp chống viêm như kháng thể TNF-α là hiệu quả nhất trong việc cải thiện IBD hoạt động và song song sửa chữa chức năng hàng rào. Điều này lại được cho là do giảm phóng thích cytokine trong IBD hoạt động, là kết quả của sự apoptosis của tế bào miễn dịch. Tuy nhiên, các tác nhân khác cũng có thể ảnh hưởng trực tiếp đến chức năng hàng rào. Glutamine được thảo luận như một ứng viên cho liệu pháp hàng rào nhưng chưa bao giờ được chứng minh là có ảnh hưởng trực tiếp đến hàng rào trong CD, mặc dù đây là một nhiên liệu chuyển hóa quan trọng cho các tế bào biểu mô và đã được cho là duy trì chức năng hàng rào trong các mô hình thí nghiệm. Ngoài ra, probiotics và TGF-β cũng có tác động tích cực trong các mô hình, nhưng không có dữ liệu nào về việc sửa chữa hàng rào trong IBD. Ngược lại, kẽm đã được chứng minh là cải thiện chức năng hàng rào trong CD, mặc dù cơ chế bên trong vẫn chưa rõ ràng. Cuối cùng, các thành phần thực phẩm có thể tăng cường hàng rào biểu mô như flavonoid quercetin, đã được chứng minh là làm tăng mức claudin-4 trong các khớp chặt chẽ của biểu mô.

<b><i>Giới thiệu:</i></b> Các triệu chứng tiêu hóa (GI) ngày càng được công nhận trong bệnh coronavirus năm 2019 (COVID-19). Tuy nhiên, chưa rõ sự hiện diện của các triệu chứng GI có liên quan đến những kết quả xấu trong COVID-19 hay không. Mục tiêu của chúng tôi là đánh giá liệu các triệu chứng GI có thể được sử dụng để tiên lượng cho những bệnh nhân COVID-19 đang nằm viện hay không. <b><i>Phương pháp:</i></b> Chúng tôi đã phân tích hồi cứu các bệnh nhân nhập viện tại một trung tâm y tế cấp ba ở Brooklyn, NY, từ ngày 18 tháng 3 năm 2020 đến ngày 31 tháng 3 năm 2020 với COVID-19. Hồ sơ y tế của bệnh nhân đã được xem xét để tìm sự hiện diện của các triệu chứng GI khi nhập viện, bao gồm buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy và đau bụng. Các bệnh nhân COVID-19 có triệu chứng GI (trường hợp) được so sánh với các bệnh nhân COVID-19 không có triệu chứng GI (đối chứng). <b><i>Kết quả:</i></b> Tổng cộng có 150 bệnh nhân COVID-19 được nhập viện được đưa vào nghiên cứu, trong đó 31 (20.6%) bệnh nhân có ít nhất 1 hoặc nhiều triệu chứng GI (trường hợp). Họ được so sánh với 119 bệnh nhân COVID-19 không có triệu chứng GI (đối chứng). Độ tuổi trung bình của các trường hợp là 57.6 tuổi (SD 17.2) và của đối chứng là 63.3 tuổi (SD 14.6). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào được ghi nhận về các bệnh đi kèm và kết quả xét nghiệm. Kết quả chính là tỷ lệ tử vong, mà không khác biệt giữa các trường hợp và đối chứng (41.9% so với 37.8%, <i>p</i> = 0.68). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào được ghi nhận trong các kết quả thứ cấp, bao gồm thời gian nằm viện (LOS, 7.8 so với 7.9 ngày, <i>p</i> = 0.87) và cần thiết phải thở máy (29% so với 26.9%, <i>p</i> = 0.82). <b><i>Thảo luận:</i></b> Trong nghiên cứu của chúng tôi, sự hiện diện của các biểu hiện GI trong COVID-19 tại thời điểm nhập viện không liên quan đến tỷ lệ tử vong, LOS hoặc số lượng thở máy gia tăng.

Viêm gan C mãn tính (CHC) kích thích stress oxy hóa và góp phần vào sự xuất hiện của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Chúng tôi đã báo cáo trước đây rằng methyl hóa gen ức chế khối u (TSG) là một yếu tố quan trọng trong giai đoạn đầu của quá trình sinh ung thư gan. Trong nghiên cứu này, chúng tôi làm rõ mối liên hệ giữa stress oxy hóa và những thay đổi di truyền trong quá trình sinh ung thư gan. Chúng tôi đã nghiên cứu sự oxi hóa DNA và hồ sơ methyl hóa trong 128 mẫu sinh thiết gan từ bệnh nhân CHC. Sự oxi hóa DNA và số lượng TSG đã methyl hóa được định lượng bằng cách phân tích miễn dịch mô học 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) và PCR định lượng cho 11 TSG. Phép thử PCR giải thích chromatin miễn dịch (ChIP-qPCR) trong các tế bào HepG2 và gan thai nhi Hc được điều trị bằng H₂O₂ được sử dụng để định lượng trimethyl-H3K4, acetylated-H4K16 (một dấu hiệu chromatin hoạt động), trimethyl-H3K27 (một dấu hiệu chromatin ức chế) và 8-OHdG. Chúng tôi đã phân tích 30 vùng khởi động của 25 TSG khác nhau bằng qPCR. Mức độ cao của 8-OHdG là biến số duy nhất có liên quan đáng kể đến việc tăng số lượng TSG đã methyl hóa trong CHC (p < 0.0001). ChIP-qPCR cho thấy rằng sau khi điều trị H₂O₂ cho các dòng tế bào, các vùng khởi động gắn kết với 8-OHdG đã cho thấy sự biến đổi từ chromatin hoạt động (chiếm ưu thế trimethyl-H3K4 và acetylated-H4K16) sang trạng thái chromatin ức chế (chiếm ưu thế trimethyl-H3K27). Chúng tôi kết luận rằng stress oxy hóa thay đổi trạng thái chromatin, dẫn đến sự methyl hóa bất thường của TSG, và góp phần vào quá trình sinh ung thư gan ở bệnh nhân CHC.

Bệnh sỏi mật đại diện cho một trong những rối loạn tiêu hóa phổ biến và tốn kém nhất. Tại Đức, 0,25% dân số thực hiện phẫu thuật cắt túi mật mỗi năm, và sự xuất hiện sỏi mật gây ra chi phí y tế hàng năm lớn hơn 6,5 tỷ USD ở Hoa Kỳ. Khái niệm về các yếu tố nguy cơ môi trường đối với sỏi mật gần đây đã bị thách thức bởi các nghiên cứu di truyền trên các mô hình thí nghiệm và con người. Phân tích trên hơn 40.000 cặp song sinh Thụy Điển có sỏi mật cho thấy rằng các yếu tố di truyền chiếm 25% sự biến thiên biểu hiện. Kể từ đó, các nghiên cứu sử dụng phân tích liên kết toàn bộ genome, các nhóm đối chứng và phân tích cặp anh chị em trong các gia đình có sỏi mật đã mở rộng kiến thức của chúng ta về 'gen sỏi mật'. Thật vậy, các kiểu hình bệnh sỏi mật có thể là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố di truyền, tình trạng dinh dưỡng quá mức mãn tính với carbohydrate, sự thiếu hụt chất xơ trong chế độ ăn uống và các yếu tố môi trường khác chưa được xác định hoàn toàn bao gồm hoạt động thể chất kém và nhiễm trùng. Giả thuyết này được hỗ trợ bởi sự gia tăng sâu sắc tỷ lệ sỏi mật cholesterol ở người bản địa Mỹ, các quốc gia Châu Âu sau chiến tranh và các trung tâm đô thị hiện tại ở Đông Á, tất cả đều liên quan đến chế độ ăn 'phương Tây'. Trong bài viết này, chúng tôi tóm tắt các yếu tố nguy cơ môi trường và di truyền có thể mở đường cho các chiến lược 'cá nhân hóa' trong việc phòng ngừa và điều trị bệnh sỏi mật.