Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology

1. Curcumin là thành phần hoạt tính của gia vị nghệ và đã được tiêu dùng cho mục đích y học từ hàng nghìn năm nay. Khoa học hiện đại đã chỉ ra rằng curcumin điều chỉnh nhiều phân tử tín hiệu khác nhau, bao gồm các phân tử gây viêm, yếu tố phiên mã, enzym, protein kinase, protein reductase, protein mang, protein giúp tế bào sống sót, protein kháng thuốc, phân tử bám dính, yếu tố tăng trưởng, thụ thể, protein điều hòa chu kỳ tế bào, chemokine, DNA, RNA và ion kim loại.

2. Với khả năng của polyphenol này trong việc điều chỉnh nhiều phân tử tín hiệu khác nhau, curcumin đã được báo cáo là có những hoạt động đa diện. Đầu tiên được chứng minh có hoạt động kháng khuẩn vào năm 1949, kể từ đó curcumin đã được chứng minh có tính kháng viêm, chống oxy hóa, kích thích tế bào tự hủy, ngăn ngừa hóa chất, hóa trị liệu, chống tăng trưởng, phục hồi vết thương, giảm đau, chống ký sinh trùng và chống sốt rét. Nghiên cứu trên động vật đã gợi ý rằng curcumin có thể hiệu quả chống lại một loạt bệnh tật ở người, bao gồm tiểu đường, béo phì, các rối loạn thần kinh và tâm thần và ung thư, cũng như các bệnh mạn tính ảnh hưởng đến mắt, phổi, gan, thận và hệ tiêu hóa và tim mạch."

3. Mặc dù đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá tính an toàn và hiệu quả của curcumin đối với các bệnh tật ở người đã hoàn thành, những thử nghiệm khác vẫn đang tiếp diễn. Hơn nữa, curcumin được sử dụng như một thực phẩm chức năng ở nhiều nước, bao gồm Ấn Độ, Nhật Bản, Mỹ, Thái Lan, Trung Quốc, Hàn Quốc, Thổ Nhĩ Kỳ, Nam Phi, Nepal và Pakistan. Mặc dù giá thành rẻ, có vẻ được dung nạp tốt và có tiềm năng hoạt động, curcumin không được phê duyệt để điều trị bất kỳ bệnh nào ở người."

4. Trong bài báo này, chúng tôi thảo luận về sự phát hiện và các hoạt động sinh học chính của curcumin, với sự nhấn mạnh đặc biệt vào hoạt động của nó ở cấp độ phân tử và tế bào, cũng như ở động vật và con người."

Curcumin là một hợp chất polyphenolic tự nhiên có nhiều chức năng sinh học thuận lợi, bao gồm hoạt động chống ung thư, chống oxy hóa và chống viêm. Tính sinh khả dụng thấp và độ ổn định in vivo của curcumin yêu cầu cần phát triển các phương tiện vận chuyển phù hợp để đưa phân tử vào cơ thể một cách liên tục ở mức điều trị.

Mức đường huyết cao mãn tính trong bệnh tiểu đường dẫn đến sự sản xuất quá mức các gốc tự do và có bằng chứng ngày càng tăng cho thấy chúng góp phần phát triển bệnh thận tiểu đường. Trong số các loại gia vị, nghệ (Curcuma longa) được sử dụng như một thành phần tạo hương vị và màu sắc trong chế độ ăn Ấn Độ hàng ngày và được biết đến với khả năng chống ôxy hóa. Nghiên cứu hiện tại được thiết kế để kiểm tra tác động của curcumin, một hợp chất tạo màu vàng trong nghệ, lên chức năng thận và stress oxy hóa ở chuột cống bị tiểu đường được gây ra bởi streptozotocin (STZ).

Mục tiêu của nghiên cứu hiện tại là xác định vai trò của các tế bào nội mạch vi mạch cơ tim (MMVEC) trong tình trạng suy giảm quá trình hình thành mạch máu ở chuột Goto‐Kakizaki (GK) mắc bệnh tiểu đường loại 2.

1. Hiện nay, rõ ràng rằng các thành viên của gia đình yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF) có nhiều vai trò trong quá trình hình thành hệ thần kinh trung ương (CNS).

2. Có ít nhất 23 thành viên của gia đình FGF, trong đó có 10 thành viên được biểu hiện trong hệ thần kinh trung ương đang phát triển, cùng với bốn thụ thể FGF (FGFR‐1–4).

3. Bài tổng quan này thảo luận về vai trò của các FGF này, với sự nhấn mạnh vào FGF‐2, FGF‐8, FGF‐15 và FGF‐17. Các yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi‐2 và ‐15 thường được biểu hiện khắp hệ thần kinh trung ương đang phát triển, trong khi FGF‐8 và FGF‐17 được phân bố chặt chẽ tại các vùng cụ thể của não đang phát triển và chỉ được biểu hiện trong phôi trong giai đoạn đầu của sự phát triển và sinh thần kinh.

4. Các nghiên cứu về biểu hiện thụ thể FGFR ở gà và chuột chỉ ra rằng FGFR‐1 được biểu hiện một cách chung nhất, trong khi FGFR‐2 và FGFR‐3 cho thấy các mẫu biểu hiện rất đặc thù nhưng có sự thay đổi trong suốt quá trình phát triển của CNS. FGFR‐4 đã được xác định ở hệ thần kinh trung ương đang phát triển ở cá nhưng chưa ở mức độ chi tiết, tính đến thời điểm hiện tại, ở gà hoặc chuột.

5. Một bức tranh đang dần được hình thành từ các nghiên cứu này rằng các FGF cụ thể giao tiếp thông qua các thụ thể cụ thể theo cách rất định vị để điều chỉnh sự phát triển của các vùng khác nhau của não.

6. Bức tranh này đã được chứng minh cho đến nay đối với vỏ não đang phát triển (chuột FGF‐2^–/–), não trước và não giữa (chuột FGF‐8 hypomorphs) và tiểu não (chuột đột biến FGF‐17/FGF‐8). Ngoài ra, việc tạo ra các động vật đột biến mất FGFR‐1 và FGFR‐2b IIIb cho thấy tầm quan trọng của chúng trong tín hiệu FGF.

7. Tuy nhiên, còn nhiều khoảng trống đáng kể trong kiến thức của chúng ta về vị trí của các thành viên trong gia đình FGF và các thụ thể của chúng. Cần có nhiều thông tin chi tiết hơn về việc lập bản đồ không gian và thời gian của các FGF và isoform FGFR để hiểu các cơ chế phân tử mà thông qua đó các FGF truyền tín hiệu.

1. Enzyme uridine diphosphate (UDP)‐glucuronosyltransferases (UGT) là một gia đình enzym có khả năng xúc tác cho phản ứng gắn kết axit glucuronic với nhiều hóa chất lipophilic. Chúng đóng vai trò quan trọng trong quá trình giải độc nhiều hợp chất ngoại sinh và nội sinh bằng cách tạo ra các sản phẩm có tính phân cực cao hơn, từ đó dễ dàng được bài tiết qua mật hoặc nước tiểu.

2. Những thiếu hụt di truyền ở các dạng UGT có tác động tiêu cực, điển hình là các ảnh hưởng suy nhược của tăng bilirubin trong máu và độc tính thần kinh đối với những người có đột biến trong enzyme chuyển đổi bilirubin thành dạng glucuronid phân cực hơn.

3. Protein UGT có thể được chia thành hai miền: nửa đầu amin của protein thể hiện sự biến đổi trình tự mạnh mẽ hơn giữa các isoform. Khu vực này rõ ràng quy định tính đặc hiệu của aglycone. Các vị trí liên kết aglycone được giả định là kết nối 'lỏng', vì nhiều cơ chất có cấu trúc đa dạng có thể được gắn bởi cùng một isoform UGT. Nửa cuối carboxyl, mà trình tự bảo tồn hơn giữa các isoform khác nhau, được cho là chứa một vị trí liên kết cho cosubstrate UDP glucuronic acid (UDPGA).

4. Uridine diphosphate glucuronosyltransferase được định vị tại lưới nội sinh (ER) và xuyên qua màng với kiểu hình loại I. Miền xuyên màng giả thuyết nằm gần đầu carboxyl của protein sao cho chỉ một phần nhỏ của protein nằm trong tế bào chất. Đuôi tế bào chất này được cho là chứa một tín hiệu định hướng đến ER. Phần lớn protein nằm trong lòng ER, bao gồm các miền gắn kết cơ chất đã được đề xuất và vị trí xúc tác.

5. Màng microsome cản trở sự tiếp cận của UDPGA đến vị trí hoạt động, dẫn đến sự trì trệ hoạt động của UGT trong các microsome có nguồn gốc từ ER còn nguyên vẹn. Có niềm tin rằng việc vận chuyển chủ động UDPGA diễn ra trong các tế bào gan, nhưng hệ thống vận chuyển chưa được mô tả đầy đủ. Hoạt động của uridine diphosphate glucuronosyltransferase cũng phụ thuộc rất nhiều vào lipid và enzyme có thể chứa các vùng kết hợp với màng ngoài miền xuyên màng.

1. Nitroglycerine (NG) được phát hiện vào năm 1847 bởi Ascanio Sobrero ở Turin, sau những nghiên cứu cùng với Theophile‐Jules Pelouze. Sobrero đã ghi nhận ‘cơn đau đầu dữ dội’ do một lượng nhỏ NG gây ra khi ngậm trên lưỡi.

2. Constantin Hering, vào năm 1849, đã thử nghiệm NG trên các tình nguyện viên khỏe mạnh và quan sát thấy rằng cơn đau đầu xảy ra với ‘độ chính xác như vậy’. Hering đã theo đuổi NG (‘glonoine’) như một phương thuốc vi lượng đồng căn cho cơn đau đầu, tin rằng việc sử dụng nó phải tuân theo học thuyết ‘giống chữa giống’.

3. Alfred Nobel gia nhập cùng Pelouze vào năm 1851 và nhận ra tiềm năng của NG. Ông bắt đầu sản xuất NG tại Thụy Điển, khắc phục vấn đề trong quá trình xử lý bằng cách sử dụng thiết bị nổ của mình. Nobel đã mắc phải cơn đau thắt ngực nghiêm trọng và sau đó từ chối NG như một phương pháp điều trị.

4. Vào giữa thế kỷ 19, các nhà khoa học ở Anh đã quan tâm đến nitrite amyl mới được phát hiện, được công nhận như một loại thuốc giãn mạch mạnh mẽ. Lauder Brunton, người sáng lập dược lý hiện đại, đã sử dụng hợp chất này để giảm đau thắt ngực vào năm 1867, ghi nhận sự đề kháng dược lý đối với các liều lặp lại.

5. William Murrell đã sử dụng NG đầu tiên cho cơn đau thắt ngực vào năm 1876, mặc dù NG đã được đưa vào Pharmacopoeia của Anh như một phương thuốc cho tăng huyết áp. William Martindale, nhà hóa học dược phẩm, đã chế tạo ‘… một chế phẩm ổn định và dễ vận chuyển hơn’: 1/100 grain trong sô cô la.

6. Vào đầu thế kỷ 20, các nhà khoa học đã nghiên cứu các hành động in vitro của các hợp chất chứa nitrate, mặc dù tiến bộ trong việc hiểu cơ chế hoạt động ở cấp độ tế bào rất ít.

7. Ngành công nghiệp NG phát triển mạnh từ năm 1900, làm cho công nhân tiếp xúc với mức độ nitrit hữu cơ cao; hiện tượng miễn dịch nitrate được nhận ra thông qua ‘bệnh thứ Hai’ và hiện tượng cai nghiện nitrate/có biện pháp bù đắp được gọi là ‘cơn đau tim thứ Bảy’.

8. Ferid Murad phát hiện ra sự giải phóng nitric oxide (NO) từ NG và tác dụng của nó lên cơ trơn mạch máu (năm 1977). Robert Furchgott và John Zawadski nhận ra tầm quan trọng của nội mô trong giãn mạch do acetylcholine (năm 1980), và Louis Ignarro và Salvador Moncada xác định yếu tố giãn nội mô (EDRF) là NO (năm 1987).

9. Glycerol trinitrate vẫn là phương pháp điều trị ưu tiên để giảm đau thắt ngực; các este hữu cơ khác và nitrate vô cơ cũng được sử dụng, nhưng tác dụng nhanh của NG và hiệu quả đã được chứng minh khiến nó trở thành thuốc chính trong việc giảm triệu chứng của cơn đau thắt ngực.

1. Tăng huyết áp liên quan đến những thay đổi cấu trúc của các động mạch kháng lực, một quá trình được gọi là tái cấu trúc (tỷ lệ giữa lớp giữa và lòng mạch gia tăng).

2. Ở mức độ tế bào, sự tái cấu trúc mạch máu liên quan đến những thay đổi trong sự phát triển của tế bào cơ trơn mạch máu (VSMC), sự di chuyển tế bào, viêm và xơ hóa. Những quá trình này được điều hòa bởi nhiều yếu tố, trong đó angiotensin (Ang) II dường như là một trong những yếu tố quan trọng nhất trong tăng huyết áp.

3. Tín hiệu Angiotensin II, thông qua các thụ thể AT₁, được tăng cường trong VSMC từ các động mạch kháng lực của bệnh nhân và chuột bị tăng huyết áp. Điều này liên quan đến sự hoạt hóa quá mức của enzyme NADPH oxidase mạch máu, dẫn đến việc tăng sinh các gốc tự do oxy phản ứng (ROS), đặc biệt là O₂^– và H₂O₂.

4. Các gốc tự do oxy phản ứng hoạt động như những thông điệp thứ hai quan trọng trong tế bào để kích hoạt nhiều phân tử tín hiệu hạ nguồn, chẳng hạn như kinase protein gia tăng kích thích, phosphatase tyrosine protein, kinase tyrosine protein và các yếu tố phiên mã. Việc kích hoạt các chuỗi tín hiệu này dẫn đến sự phát triển và di chuyển của VSMC, điều chỉnh chức năng nội mô, biểu hiện của các môi trường gây viêm và sự biến đổi của ma trận ngoại bào.

5. Hơn nữa, ROS làm tăng nồng độ Ca²⁺ tự do trong tế bào ([Ca²⁺]_i), một yếu tố chính quyết định tính phản ứng mạch máu.

6. Tất cả những quá trình này đóng vai trò quan trọng trong tổn thương mạch máu liên quan đến tăng huyết áp. Do đó, ROS và các con đường tín hiệu mà chúng điều chỉnh cung cấp các mục tiêu mới để lùi lại sự tái cấu trúc mạch máu, giảm sức đề kháng ngoại vi và ngăn ngừa tổn thương cơ quan do tăng huyết áp gây ra.

7. Trong bài đánh giá hiện tại, chúng tôi thảo luận về vai trò của ROS như một thông điệp thứ hai trong tín hiệu AngII và tập trung vào những tác động của các sự kiện này trong các quá trình nền tảng sự tái cấu trúc mạch máu trong tăng huyết áp.

1. Nhân dưới đồi hạ đồi (PVN) là một vị trí tích hợp quan trọng trong não, bao gồm các nơron lớn (magnocellular) và nhỏ (parvocellular). Nó được biết đến với khả năng ảnh hưởng đến hoạt động của dây thần kinh giao cảm.

2. Nhân PVN nhỏ chứa các nơron phát triển đến cột tế bào bên trung gian của tủy sống ngực-lưng (IML). Điều này xác định PVN như một 'nhân tiền vận động' tự động, là một trong năm nhân duy nhất có trong não.

3. Một dự án khác từ PVN là một chi phối rõ ràng đến vùng gây tăng huyết áp của tủy sống phía tráng (RVLM), cũng là một nhân tiền vận động. Phân bố của các nơron PVN chi phối đến RVLM tương tự như của các nơron PVN chi phối đến IML.

4. Đã được phát hiện rằng lên đến 30% các nơron chiếu đến tủy sống trong PVN cũng gửi nhánh đến RVLM. Do đó, có những nơron trong PVN có thể: (i) ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt động của dây thần kinh giao cảm (thông qua kết nối PVN–IML); (ii) ảnh hưởng gián tiếp đến hoạt động của dây thần kinh giao cảm (thông qua kết nối PVN–RVLM); và (iii) ảnh hưởng cả trực tiếp và gián tiếp đến hoạt động của dây thần kinh giao cảm (thông qua các nơron có nhánh đến IML và RVLM).

5. Trong nghiên cứu trên chuột, kết quả từ các nghiên cứu sử dụng protein Fos để xác định các nơron hoạt động trong não cho thấy rằng các nơron trong PVN có các phát triển đến IML hoặc RVLM có thể được kích hoạt bởi sự giảm thể tích máu.

6. Kết luận, PVN có thể ảnh hưởng đến hoạt động của dây thần kinh giao cảm. Trong PVN có các nơron với các kết nối giải phẫu cho phép chúng ảnh hưởng đến hoạt động của dây thần kinh giao cảm một cách trực tiếp, gián tiếp hoặc qua cả hai cơ chế (thông qua các nhánh). Các nghiên cứu đã xem xét vai trò của các nhóm nhỏ cụ thể trong PVN gợi ý rằng các nơron PVN có kết nối với IML hoặc với RVLM có thể có vai trò trong các thay đổi phản xạ trong hoạt động của dây thần kinh giao cảm liên quan đến việc điều hòa thể tích máu.