CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CỦA URIDINE DIPHOSPHATE GLUCURONOSYLTRANSFERASES
Tóm tắt
1. Enzyme uridine diphosphate (UDP)‐glucuronosyltransferases (UGT) là một gia đình enzym có khả năng xúc tác cho phản ứng gắn kết axit glucuronic với nhiều hóa chất lipophilic. Chúng đóng vai trò quan trọng trong quá trình giải độc nhiều hợp chất ngoại sinh và nội sinh bằng cách tạo ra các sản phẩm có tính phân cực cao hơn, từ đó dễ dàng được bài tiết qua mật hoặc nước tiểu.
2. Những thiếu hụt di truyền ở các dạng UGT có tác động tiêu cực, điển hình là các ảnh hưởng suy nhược của tăng bilirubin trong máu và độc tính thần kinh đối với những người có đột biến trong enzyme chuyển đổi bilirubin thành dạng glucuronid phân cực hơn.
3. Protein UGT có thể được chia thành hai miền: nửa đầu amin của protein thể hiện sự biến đổi trình tự mạnh mẽ hơn giữa các isoform. Khu vực này rõ ràng quy định tính đặc hiệu của aglycone. Các vị trí liên kết aglycone được giả định là kết nối 'lỏng', vì nhiều cơ chất có cấu trúc đa dạng có thể được gắn bởi cùng một isoform UGT. Nửa cuối carboxyl, mà trình tự bảo tồn hơn giữa các isoform khác nhau, được cho là chứa một vị trí liên kết cho cosubstrate UDP glucuronic acid (UDPGA).
4. Uridine diphosphate glucuronosyltransferase được định vị tại lưới nội sinh (ER) và xuyên qua màng với kiểu hình loại I. Miền xuyên màng giả thuyết nằm gần đầu carboxyl của protein sao cho chỉ một phần nhỏ của protein nằm trong tế bào chất. Đuôi tế bào chất này được cho là chứa một tín hiệu định hướng đến ER. Phần lớn protein nằm trong lòng ER, bao gồm các miền gắn kết cơ chất đã được đề xuất và vị trí xúc tác.
5. Màng microsome cản trở sự tiếp cận của UDPGA đến vị trí hoạt động, dẫn đến sự trì trệ hoạt động của UGT trong các microsome có nguồn gốc từ ER còn nguyên vẹn. Có niềm tin rằng việc vận chuyển chủ động UDPGA diễn ra trong các tế bào gan, nhưng hệ thống vận chuyển chưa được mô tả đầy đủ. Hoạt động của uridine diphosphate glucuronosyltransferase cũng phụ thuộc rất nhiều vào lipid và enzyme có thể chứa các vùng kết hợp với màng ngoài miền xuyên màng.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Dutton GJ., 1980, Glucuronidation of drugs and other compounds
Williams AM, 1992, Studies on the reactivity of acyl glucuronides III, Mol. Pharmacol., 43, 745
Mackenzie PI., 1995, The UDP glucuronosyltransferase multigene family, Rev. Biochem. Toxicol., 11, 29
Iyanagi T., 1986, Cloning and characterization of cDNA encoding 3‐methylcholanthrene inducible rat mRNA for UDP‐glucuronosyltransferase, J. Biol. Chem., 261, 15607, 10.1016/S0021-9258(18)66758-4
Crigler JF, 1952, Congenital familial non‐hemolytic jaundice with kernicterus, Pediatrics, 10, 169
Moghrabi N., 1993, Cosegregation of intragenic markers with a novel mutation that causes Crigler‐Najjar syndrome Type 1: Implications in carrier detection and prenatal diagnosis, Am. J. Hum. Genet., 53, 722
Ciotti M., 1996, Altered coding for a strictly conserved di‐glycine in the major bilirubin UDP‐glucurono‐syltransferase of a Crigler‐Najjar type I patient, J. Biol. Chem., 270, 3284, 10.1074/jbc.270.7.3284
Mackenzie PI, 1984, Cleavage of nascent UDP‐glucuronosyltransferase from rat liver by pancreatic microsomes, Biochem. J., 122, 1441
Mackenzie PI., 1990, Expression of chimeric cDNAs in cell culture defines a region of UDP glucuronosyltransferase involved in substrate selection, J. Biol. Chem., 265, 3432, 10.1016/S0021-9258(19)39785-6
King CD, 1997, Comparison of stably expressed rat UGT1.1 and UGT2B1 in the glucuro‐nidation of opioid compounds, Drug Metab. Disp., 25, 251
Coffman BL, 1997, Human UGT2B7 catalyzes morphine glucuronidation, Drug Metab. Disp., 25, 1
Mackenzie PI., 1990, Frontiers in Biotransformation, Vol. 2. Principles, mechanisms and biological consequences of induction, 211, 10.1515/9783112563304-009
Senay C., 1997, Arginine 52 and histidine 54 located in a conserved amino‐terminal hydrophobic region (LX2‐R52‐G‐H54‐X3‐V‐L) are important amino acids for the functional and structural integrity of the human liver UDP glucuronosyltransferase UGT1*6, Mol. Pharmacol., 51, 406
Hauser SC, 1984, Subcellular distribution and regulation of hepatic bilirubin UDP‐glucuronosyltransferase, J. Biol. Chem., 259, 4527, 10.1016/S0021-9258(17)43078-X
Magdalou J., 1982, Factors modulating the catalytic activity of a pure form of UDP glucuronosyltransferase, J. Biol. Chem., 257, 13624, 10.1016/S0021-9258(18)33493-8
Fournel‐GigleuxS. OuzzineM. BattagliaE.et al.Membrane topology and organization of human UDP‐glucuronosyltransferase. In:Proceedings of the VIIIth International Workshop on Glucuronidation and the UDP‐Glucuronosyitransferases.1996.
Bock KW, 1994, Handbook of experimental pharmacology, Vol. 112. Conjugation/deconjugation reactions in drug metabolism and toxicity, 3914
Yokota H., 1992, Topological disposition of UDP glucuronosyltransferase in rat liver microsomes, J. Biochem., 112, 192, 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123876
Crawford JM, 1988, Hepatocyte cotransport of taurocholate and bilirubin glucuronides: Role of microtubules, Am. J. Physiol., 255, G121