Ung thư phổi nguyên phát (primary lung cancer) là bệnh lý ác tính bắt nguồn từ sự biến đổi và tăng sinh bất thường của các tế bào biểu mô đường dẫn khí hoặc nhu mô phổi, bao gồm biểu mô phế quản, tiểu phế quản và phế nang. Thuật ngữ này giúp phân biệt trực tiếp với ung thư phổi thứ phát, vốn là những tổn thương di căn đến phổi từ các khối u nguyên phát ở cơ quan khác như vú, đại trực tràng hoặc thận. Bài viết cung cấp phân tích chuyên sâu về dịch tễ học toàn cầu, phân loại mô bệnh học theo Tổ chức Y tế Thế giới, căn nguyên sinh bệnh học, phân chia giai đoạn theo hệ thống phân loại quốc tế cũng như các nguyên tắc chẩn đoán và điều trị đa mô thức hiện đại.
Dịch tễ học và gánh nặng bệnh tật toàn cầu
Ung thư phổi nguyên phát là một trong những thách thức y tế công cộng nghiêm trọng nhất trên phạm vi toàn thế giới. Theo báo cáo dịch tễ học GLOBOCAN năm 2022 của Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) công bố bởi Bray và cộng sự (năm 2024), ung thư phổi đứng đầu về tỷ lệ mắc mới trên toàn cầu với gần 2,5 triệu ca mắc mới, chiếm khoảng 12,4% tổng số ca ung thư thuộc mọi vị trí cơ quan. Về phương diện tử vong, căn bệnh này tiếp tục là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư trên thế giới với khoảng 1,8 triệu ca tử vong trong năm 2022, chiếm 18,7% tổng số trường hợp tử vong do mọi bệnh lý ác tính.
Bên cạnh gánh nặng tử vong cao, tiên lượng điều trị của bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát nhìn chung vẫn còn nhiều thách thức do đa số các trường hợp được phát hiện ở giai đoạn muộn. Báo cáo của Bray và cộng sự (năm 2024) chỉ ra rằng tỷ lệ sống còn sau 5 năm của bệnh nhân ung thư phổi có xu hướng dưới 20% ở hầu hết các quốc gia trên thế giới. Mặc dù các tiến bộ trong sinh học phân tử và liệu pháp miễn dịch tính đến năm 2024 đã cải thiện đáng kể thời gian sống thêm cho một bộ phận bệnh nhân, sự chênh lệch về khả năng tiếp cận các kỹ thuật chẩn đoán sớm và thuốc điều trị trúng đích vẫn là rào cản lớn tại nhiều khu vực địa lý.
Phân loại mô bệnh học theo Tổ chức Y tế Thế giới
Trong thực hành lâm sàng và điều trị, ung thư phổi nguyên phát theo truyền thống được chia thành hai nhóm lớn với diễn tiến sinh học và chiến lược quản lý tách biệt rõ rệt:
- Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC): Theo tổng quan của Herbst và cộng sự (năm 2018), nhóm này chiếm khoảng 85% tổng số các ca ung thư phổi nguyên phát. Nhóm bao gồm các thể mô bệnh học chủ yếu là ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào lớn.
- Ung thư phổi tế bào nhỏ (Small Cell Lung Cancer - SCLC): Nhóm này đại diện cho khoảng 10% đến 15% tổng số các trường hợp. Đây là dạng khối u thần kinh nội tiết có mức độ ác tính cao, tốc độ phân chia tế bào rất nhanh và có xu hướng xâm lấn mạch máu cũng như di căn xa từ giai đoạn rất sớm.
Ở góc độ giải phẫu bệnh học chuyên sâu, hệ thống phân loại khối u lồng ngực của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ấn bản năm 2021 do Nicholson và cộng sự (năm 2022) tổng kết nhấn mạnh rằng việc chẩn đoán không dừng lại ở nhãn chung ung thư phổi không tế bào nhỏ mà bắt buộc phải phân định type mô học cụ thể bằng hóa mô miễn dịch. Phân loại WHO năm 2021 xếp ung thư phổi tế bào nhỏ vào nhóm các khối u thần kinh nội tiết (neuroendocrine neoplasms) cùng với ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn và u carcinoid.
Các thể mô bệnh học chính và đặc điểm vi thể
Theo phân tích của Herbst và cộng sự (năm 2018) cùng các tiêu chuẩn giải phẫu bệnh học cập nhật bởi Nicholson và cộng sự (năm 2022), các thể mô bệnh học chủ yếu có những đặc điểm nhận diện đặc trưng:
| Thể mô bệnh học | Tỷ lệ phân bố | Vị trí tổn thương điển hình | Đặc điểm vi thể và dấu ấn hóa mô miễn dịch |
|---|---|---|---|
| Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma) | Khoảng 40% đến 50% | Nhu mô phổi ngoại vi | Hình thành cấu trúc tuyến hoặc tiết nhầy; dương tính với dấu ấn TTF-1 và Napsin A |
| Ung thư biểu mô tế bào vảy (Squamous cell carcinoma) | Khoảng 25% đến 30% | Đường thở trung tâm phế quản lớn | Hiện diện cầu liên bào và chất sừng hóa; dương tính với p40 và p63 |
| Ung thư biểu mô tế bào lớn (Large cell carcinoma) | Khoảng 1% đến 2% | Ngoại vi hoặc trung tâm | Là chẩn đoán loại trừ trên bệnh phẩm mổ sau khi nhuộm hóa mô miễn dịch âm tính với cả TTF-1 và p40 |
Căn nguyên và các yếu tố sinh bệnh học
Cơ chế bệnh sinh của ung thư phổi nguyên phát là một tiến trình đa bước phức tạp, bắt nguồn từ sự tích tụ các đột biến gen soma dưới tác động kết hợp của các yếu tố độc chất môi trường và cơ địa di truyền mẫn cảm.
Khói thuốc lá và các chất sinh ung khí dung
Sử dụng thuốc lá là yếu tố nguy cơ căn nguyên hàng đầu đã được chứng minh rõ ràng nhất đối với ung thư phổi nguyên phát. Theo dữ liệu phân tích của Herbst và cộng sự (năm 2018), khói thuốc lá chịu trách nhiệm trực tiếp cho khoảng 80% đến 85% tổng số trường hợp ung thư phổi trên quy mô toàn cầu. Trong khói thuốc lá chứa hàng ngàn hợp chất hóa học, bao gồm hàng chục chất gây ung thư nhóm một đã được xác định như hydrocacbon thơm đa vòng và nitrosamine đặc hiệu của thuốc lá. Các chất này liên kết trực tiếp với phân tử DNA của biểu mô hô hấp tạo thành các phức hợp gây đột biến gen ức chế khối u và kích hoạt các gen sinh ung.
Đối với những người không trực tiếp hút thuốc, việc phơi nhiễm với khói thuốc thụ động trong môi trường gia đình hoặc nơi làm việc cũng làm gia tăng đáng kể nguy cơ mắc bệnh. Bên cạnh khói thuốc lá, các yếu tố môi trường nghề nghiệp khác như bụi amiăng, khí phóng xạ radon tự nhiên trong lòng đất, khói bụi mịn và các hợp chất kim loại nặng cũng đóng vai trò xúc tác quan trọng đối với tổn thương biểu mô hô hấp.
Cảnh quan sinh học phân tử và các đột biến gen dẫn đường
Trong hơn hai thập kỷ qua, sự hiểu biết về ung thư phổi nguyên phát đã chuyển dịch mạnh mẽ từ hình thái học đơn thuần sang phân loại dựa trên bản đồ gen. Đặc biệt ở thể ung thư biểu mô tuyến, sự tăng sinh ác tính thường được thúc đẩy bởi các đột biến hoạt hóa đơn lẻ mang tính chất gen dẫn đường (driver mutations):
- Đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR): Đột biến kích hoạt gen EGFR dẫn đến sự phosphoryl hóa liên tục tiểu phần nội bào của thụ thể tyrosine kinase, kích hoạt các con đường truyền tín hiệu sinh tồn và tăng sinh tế bào. Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội Ung thư Nội khoa Châu Âu (ESMO) do Hendriks và cộng sự (năm 2023) công bố nhấn mạnh rằng các biến thể kích hoạt phổ biến nhất là mất đoạn tại exon 19 và đột biến điểm L858R tại vị trí exon 21. Hai dạng biến thể này đại diện cho đại đa số các tổn thương nhạy cảm với thuốc điều trị đích.
- Tái sắp xếp gen ALK và dung hợp gen ROS1: Hendriks và cộng sự (năm 2023) ghi nhận sự tái sắp xếp gen ALK xuất hiện ở khoảng 3% đến 5% các ca ung thư biểu mô tuyến, trong khi dung hợp gen ROS1 xuất hiện ở khoảng 1% đến 2% số ca. Những biến đổi cấu trúc nhiễm sắc thể này tạo ra các protein dung hợp có hoạt tính kinase cấu thành, thúc đẩy khối u tiến triển mạnh mẽ nhưng đồng thời cũng là mục tiêu lý tưởng cho các chất ức chế phân tử nhỏ.
- Đặc điểm dịch tễ học phân tử tại Việt Nam: Phân bố đột biến gen biểu hiện sự khác biệt chủng tộc sâu sắc. Trong nghiên cứu EARLY-EGFR tiến hành tại Việt Nam trên đoàn hệ bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thể không vảy sau phẫu thuật giai đoạn từ IA đến IIIB, Dao và cộng sự (năm 2025) ghi nhận tỷ lệ đột biến gen EGFR đạt mức 51,0%. Tỷ lệ đột biến gen EGFR ở mức 51,0% trong nghiên cứu của Dao và cộng sự (năm 2025) khẳng định tầm quan trọng sống còn của việc xét nghiệm sinh học phân tử thường quy cho bệnh nhân ung thư phổi tại Việt Nam nhằm cá thể hóa liệu pháp điều trị.
Biểu hiện lâm sàng và hội chứng cận ung thư
Triệu chứng lâm sàng của ung thư phổi nguyên phát rất đa dạng nhưng thường nghèo nàn và không đặc hiệu ở giai đoạn sớm, dẫn đến tình trạng chậm trễ trong việc tìm kiếm chăm sóc y tế. Biểu hiện lâm sàng của người bệnh có thể chia thành các nhóm hội chứng chính:
- Triệu chứng hô hấp tại chỗ: Ho khan dai dẳng hoặc ho đờm mạn tính thay đổi tính chất, ho ra máu dưới các mức độ khác nhau từ vệt máu trong đờm đến ho máu lượng lớn, đau tức ngực âm ỉ định khu hoặc đau kiểu màng phổi khi u xâm lấn màng phổi thành, và khó thở tăng dần do khối u làm tắc nghẽn lòng phế quản hoặc gây xẹp phổi.
- Triệu chứng do khối u xâm lấn và chèn ép vùng ngực: Khàn tiếng do u chèn ép dây thần kinh thanh quản quặt ngược bên trái, nuốt nghẹn do chèn ép thực quản, hội chứng tĩnh mạch chủ trên với biểu hiện phù áo choàng và tuần hoàn bàng hệ nổi rõ ở ngực cổ, hoặc hội chứng Pancoast khi khối u đỉnh phổi chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và hạch giao cảm cổ gây đau vai cánh tay kèm hội chứng Horner.
- Hội chứng cận ung thư (Paraneoplastic syndromes): Do các chất có hoạt tính sinh học hoặc kháng thể tự miễn do tế bào u tiết ra, thường gặp nhất ở ung thư phổi tế bào nhỏ. Các biểu hiện bao gồm hạ natri máu do hội chứng tiết hormone chống bài niệu không thích hợp, hội chứng Cushing do tiết hormone vỏ thượng thận lạc chỗ, tăng calci máu ác tính do tiết protein liên quan hormone tuyến cận giáp ở ung thư biểu mô vảy, hoặc hội chứng nhược cơ Lambert-Eaton.
- Dấu hiệu di căn xa: Biểu hiện đau xương hoặc gãy xương bệnh lý khi di căn xương, đau đầu, buồn nôn, co giật hoặc suy giảm thần kinh khu trú khi di căn não, vàng da và sụt cân nhanh khi di căn gan.
Quy trình chẩn đoán xác định và phân chia giai đoạn
Chẩn đoán ung thư phổi nguyên phát đòi hỏi sự phối hợp đa chuyên khoa chặt chẽ nhằm trả lời ba câu hỏi cốt lõi: bản chất mô bệnh học là gì, khối u mang những đặc điểm phân tử nào và bệnh đang ở giai đoạn nào.
Chẩn đoán hình ảnh và kỹ thuật xâm lấn lấy mẫu bệnh phẩm
Quy trình đánh giá hình thái học khởi đầu bằng chụp cắt lớp vi tính lồng ngực có tiêm thuốc cản quang để xác định kích thước, bờ khối u, mối liên quan với cấu trúc phế quản mạch máu và hệ thống hạch bạch huyết trung thất. Chụp cắt lớp phát xạ positron kết hợp cắt lớp vi tính (PET/CT) bằng chất phóng xạ glucose đóng vai trò chủ chốt trong việc đánh giá giai đoạn toàn thân và phát hiện các ổ di căn tiềm ẩn. Chụp cộng hưởng từ sọ não có tiêm đối quang từ là chỉ định bắt buộc để tầm soát di căn thần kinh trung ương.
Để xác định mô bệnh học, các kỹ thuật sinh thiết được lựa chọn tùy thuộc vào vị trí tổn thương:
- Khối u vùng trung tâm: Nội soi phế quản ống mềm cho phép quan sát trực tiếp, bấm sinh thiết khối u sùi, chải tế bào hoặc rửa phế quản phế nang. Kỹ thuật siêu âm nội soi phế quản sinh thiết kim xuyên thành (EBUS-TBNA) là tiêu chuẩn vàng xâm lấn tối thiểu để chẩn đoán giai đoạn hạch trung thất.
- Khối u vùng ngoại vi: Sinh thiết kim xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính hoặc siêu âm mang lại độ chính xác cao.
- Tràn dịch màng phổi: Chọc hút dịch màng phổi làm khối tế bào (cell block) hoặc nội soi lồng ngực sinh thiết màng phổi khi dịch màng phổi tái lập nhanh.
Hệ thống phân chia giai đoạn TNM phiên bản thứ tám
Hệ thống phân giai đoạn TNM ấn bản thứ tám của Hiệp hội Quốc tế Nghiên cứu Ung thư Phổi (IASLC) được hoàn thiện bởi Goldstraw và cộng sự (năm 2016) là công cụ chuẩn mực quốc tế áp dụng thống nhất cho cả ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ. Cần lưu ý rằng các đề xuất cho ấn bản thứ chín cũng đã được IASLC công bố trong năm 2024 nhằm tiếp tục tinh chỉnh phân nhóm hạch và di căn.
| Thành phần T (U nguyên phát) | Tiêu chuẩn kích thước và mức độ xâm lấn | Thành phần N (Hạch vùng) và M (Di căn xa) |
|---|---|---|
| T1 | Khối u có kích thước từ 3 cm trở xuống, không xâm lấn phế quản gốc: - T1a: Kích thước từ 1 cm trở xuống - T1b: Kích thước trên 1 cm đến 2 cm - T1c: Kích thước trên 2 cm đến 3 cm | N0: Không có di căn hạch bạch huyết vùng. N1: Di căn hạch phế quản hoặc rốn phổi cùng bên. N2: Di căn hạch trung thất cùng bên hoặc dưới ngã ba khí phế quản. N3: Di căn hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên hoặc hạch thượng đòn. |
| T2 | Khối u có kích thước trên 3 cm đến 5 cm, hoặc xâm lấn phế quản gốc, hoặc xâm lấn màng phổi tạng, hoặc gây xẹp phổi từng phần. | M0: Chưa có bằng chứng di căn xa. M1a: Nốt u ở thùy phổi đối bên hoặc tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính. |
| T3 | Khối u có kích thước trên 5 cm đến 7 cm, hoặc có các nốt u vệ tinh cùng thùy, hoặc trực tiếp xâm lấn thành ngực, thần kinh hoành, màng tim ngoài. | M1b: Một ổ di căn xa ngoài lồng ngực duy nhất ở một cơ quan đơn độc. |
| T4 | Khối u có kích thước lớn hơn 7 cm, hoặc có nốt u ở thùy khác cùng bên, hoặc trực tiếp xâm lấn các cấu trúc trung thất nguy hiểm (tim, mạch máu lớn, khí quản, thực quản, thân đốt sống). | M1c: Nhiều ổ di căn xa ở một cơ quan hoặc di căn đến nhiều cơ quan khác nhau. |
Giai đoạn ung thư phổi ảnh hưởng trực tiếp đến tiên lượng sống còn. Theo số liệu phân tích của Goldstraw và cộng sự (năm 2016), tỷ lệ sống còn sau 5 năm của bệnh nhân giai đoạn sớm IA có thể đạt mức từ 80% đến 90%, trong khi bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn IV di căn xa chỉ có tỷ lệ sống sau 5 năm trong khoảng từ 5% đến 10%.
Chiến lược điều trị đa mô thức hiện đại
Điều trị ung thư phổi nguyên phát là sự kết hợp đa mô thức linh hoạt dựa trên giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học, hồ sơ đột biến gen và thể trạng của bệnh nhân.
Phẫu thuật triệt căn và xạ trị định vị thân
Phẫu thuật cắt bỏ khối u kèm vét hạch trung thất hệ thống là phương thức điều trị triệt căn ưu tiên hàng đầu cho ung thư phổi giai đoạn khu trú. Phương pháp phẫu thuật chuẩn mực là cắt thùy phổi kết hợp vét hạch trung thất triệt để. Cắt phân thùy phổi hoặc cắt hình chêm được xem xét cho các nốt u ngoại vi kích thước rất nhỏ hoặc bệnh nhân có chức năng thông khí phổi hạn chế. Các kỹ thuật phẫu thuật nội soi lồng ngực có hỗ trợ video (VATS) hoặc phẫu thuật có robot hỗ trợ đã giúp giảm đáng kể sang chấn phẫu thuật, rút ngắn thời gian nằm viện và giảm thiểu biến chứng sau mổ.
Đối với những bệnh nhân giai đoạn sớm nhưng không thể phẫu thuật do tuổi cao hoặc mắc các bệnh lý tim mạch hô hấp nội khoa phối hợp nghiêm trọng, xạ trị định vị thân (SBRT/SABR) với liều bức xạ tập trung cao độ vào khối u là giải pháp thay thế hiệu quả, mang lại tỷ lệ kiểm soát khối u tại chỗ tương đương phẫu thuật.
Hóa trị và xạ trị kết hợp ở giai đoạn tiến triển tại chỗ
Đối với ung thư phổi giai đoạn tiến triển tại chỗ - tại vùng không còn chỉ định phẫu thuật ban đầu, phối hợp hóa trị bộ đôi dựa trên dẫn xuất platin cùng xạ trị lồng ngực đồng thời là phác đồ điều trị nền tảng. Sau khi hoàn thành hóa xạ trị đồng thời không tiến triển, điều trị củng cố bằng kháng thể đơn dòng ức chế chốt kiểm soát miễn dịch đã được chứng minh giúp kéo dài rõ rệt thời gian sống thêm không tiến triển bệnh và thời gian sống toàn bộ.
Đối với ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú, hóa trị kết hợp etoposide và cisplatin phối hợp đồng thời với xạ trị ngực sớm là phác đồ nền tảng. Xạ trị sọ não dự phòng được chỉ định cho các bệnh nhân đạt đáp ứng tốt nhằm ngăn ngừa nguy cơ tái phát thần kinh trung ương.
Liệu pháp nhắm trúng đích phân tử
Liệu pháp nhắm trúng đích đã tạo ra bước ngoặt lịch sử trong điều trị ung thư phổi giai đoạn tiến triển có mang đột biến dẫn đường. Hướng dẫn thực hành của ESMO do Hendriks và cộng sự (năm 2023) xác lập rằng các thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ 3 như Osimertinib đại diện cho lựa chọn ưu tiên bước một cho bệnh nhân có đột biến gen EGFR nhạy cảm. Osimertinib mang lại hiệu quả vượt trội trong việc kéo dài thời gian sống không tiến triển bệnh và có khả năng thâm nhập hàng rào máu não rất tốt để kiểm soát cũng như phòng ngừa di căn hệ thần kinh trung ương.
Đối với các bệnh nhân mang tái sắp xếp gen ALK hoặc ROS1, các thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ mới cũng thể hiện tỷ lệ đáp ứng khối u ấn tượng, giúp biến một bệnh lý ác tính giai đoạn muộn thành một bệnh lý mạn tính có thể kiểm soát lâu dài với chất lượng cuộc sống tốt.
Liệu pháp miễn dịch ức chế chốt kiểm soát
Như Herbst và cộng sự (năm 2018) đã tổng kết, các kháng thể ức chế chốt kiểm soát miễn dịch nhắm đích PD-1 hoặc PD-L1 đã làm thay đổi căn bản thực hành điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ. Đối với những trường hợp không mang đột biến gen dẫn đường có thể nhắm trúng đích, liệu pháp miễn dịch đơn trị liệu hoặc kết hợp cùng hóa trị liệu dựa trên platin giúp tái kích hoạt hệ miễn dịch tự thân nhận diện và tiêu diệt tế bào ác tính, mang lại lợi ích sống còn lâu dài bền vững cho nhiều người bệnh.
Chiến lược sàng lọc phát hiện sớm và phòng ngừa
Do phần lớn bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát không có triệu chứng lâm sàng ở giai đoạn đầu, các chương trình sàng lọc chủ động đóng vai trò quyết định trong việc giảm thiểu gánh nặng tử vong của căn bệnh này.
Bước ngoặt chứng cứ khoa học về sàng lọc bắt nguồn từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đối chứng quy mô lớn NLST do The National Lung Screening Trial Research Team (năm 2011) công bố trên Tạp chí Y học New England. Thử nghiệm NLST chứng minh rằng việc sàng lọc định kỳ hàng năm bằng chụp cắt lớp vi tính lồng ngực liều thấp giúp giảm 20% tỷ lệ tử vong do ung thư phổi so với chụp X-quang quy ước ở nhóm đối tượng trong độ tuổi từ 55 đến 74 có tiền sử hút thuốc lá từ 30 bao-năm.
Trên cơ sở các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cập nhật, Lực lượng Đặc nhiệm Dịch vụ Phòng ngừa Hoa Kỳ (USPSTF, năm 2021) đã khuyến cáo mở rộng tiêu chuẩn sàng lọc hàng năm bằng chụp cắt lớp vi tính liều thấp cho người có nguy cơ cao trong độ tuổi từ 50 đến 80 có tiền sử hút thuốc từ 20 bao-năm. Bên cạnh sàng lọc hình ảnh học, can thiệp dự phòng cấp một thông qua việc ngừng hút thuốc lá và kiểm soát ô nhiễm môi trường vẫn là chiến lược cơ bản nhất để đẩy lùi ung thư phổi nguyên phát.