U thần kinh đệm là gì? Các công bố khoa học về U thần kinh đệm

Đặc điểm giải phẫu bệnh và phân loại phân tử theo WHO 2021

U thần kinh đệm (Glioma) là nhóm khối u nguyên phát phổ biến nhất của hệ thần kinh trung ương, xuất phát từ các tế bào đệm nâng đỡ (tế bào hình sao, tế bào ít nhánh hoặc tế bào màng não thất), có đặc tính xâm lấn lan tỏa vào nhu mô não xung quanh và phân độ ác tính theo phân loại mô học - phân tử của WHO.

Phân loại các khối u hệ thần kinh trung ương của Tổ chức Y tế Thế giới phiên bản 2021 (WHO CNS5) đã tạo ra cuộc cách mạng khi chuyển đổi hoàn toàn từ phân loại hình thái mô học thuần túy sang phân loại tích hợp mô học - di truyền phân tử (Integrated Diagnostic). Theo đó, u thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành được chia thành ba thực thể phân tử xác định rõ ràng:

• U tế bào hình sao đột biến IDH (Astrocytoma, IDH-mutant): Mang đột biến ở gen Isocitrate Dehydrogenase 1 hoặc 2 (IDH1 R132H hoặc IDH2), nhưng không có đồng mất đoạn 1p/19q và thường đi kèm đột biến gen ATRX và TP53. Khối u được phân độ ác tính từ grade 2 đến grade 4; trong đó sự hiện diện của mất đoạn đồng hợp tử gen CDKN2A/B được xếp thẳng vào grade 4 bất kể hình thái vi thể có hoại tử hay không.
• U tế bào ít nhánh đột biến IDH kèm đồng mất đoạn 1p/19q (Oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p/19q-codeleted): Đặc trưng bởi đột biến IDH kết hợp với mất toàn bộ nhánh ngắn nhiễm sắc thể 1 (1p) và nhánh dài nhiễm sắc thể 19 (19q), kèm theo đột biến promoter gen TERT. Khối u được phân độ grade 2 hoặc grade 3, có độ nhạy rất cao với hóa trị liệu và tiên lượng sống thêm vượt trội.
• U nguyên bào đệm IDH thể hoang dại (Glioblastoma, IDH-wildtype): Không mang đột biến IDH (IDH âm tính), là khối u não ác tính nhất (grade 4). Khối u được xác định khi có hoại tử vi thể hoặc tăng sinh vi mạch nội mô; hoặc ngay cả khi mô học trông giống u độ thấp nhưng mang một trong ba dấu ấn phân tử: khuếch đại gen EGFR, đột biến promoter gen TERT, hoặc phối hợp thêm nhiễm sắc thể 7 và mất nhiễm sắc thể 10 (+7/-10).

Cơ chế sinh học phân tử và vi môi trường khối u

Sự tiến triển ác tính của u thần kinh đệm được thúc đẩy bởi mạng lưới đột biến gen và vi môi trường ức chế miễn dịch phức tạp:

• Chuyển hóa Oncometabolite do đột biến IDH: Enzyme IDH bình thường chuyển hóa isocitrate thành alpha-ketoglutarate (α-KG). Khi bị đột biến, enzyme thu nhận chức năng mới chuyển hóa α-KG thành D-2-hydroxyglutarate (D-2-HG). Chất chuyển hóa ung thư D-2-HG ức chế cạnh tranh các dioxygenase phụ thuộc α-KG (như enzym TET demethylase), dẫn đến tình trạng tăng methyl hóa diện rộng trên toàn bộ hệ gen (hiện tượng G-CIMP), phong tỏa quá trình biệt hóa của tế bào gốc thần kinh.
• Methyl hóa vùng khởi động gen MGMT (MGMT promoter methylation): Enzyme O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) chịu trách nhiệm sửa chữa các tổn thương DNA do hóa chất alkyl hóa gây ra bằng cách loại bỏ nhóm methyl tại vị trí O6 của guanine. Khi vùng promoter của gen MGMT bị methyl hóa làm câm lặng biểu hiện gen, tế bào ung thư mất khả năng sửa chữa DNA và trở nên đặc biệt nhạy cảm với hóa chất temozolomide (TMZ), là yếu tố tiên lượng thời gian sống thêm dài hơn đáng kể.
• Vi môi trường mạch máu và ức chế miễn dịch: U nguyên bào đệm tiết lượng lớn yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) kích hoạt tăng sinh mạch máu bất thường tạo mạng lưới vi mạch ngoằn ngoèo, phù nề não mạch máu và hàng rào máu - não bị phá vỡ cục bộ. Đồng thời, khối u thu hút lượng lớn đại thực bào liên quan khối u (TAM) và tế bào T điều hòa (Treg) tiết TGF-β và IL-10 làm tê liệt hoàn toàn chức năng giám sát miễn dịch của tế bào T CD8+.

Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh thần kinh

Bệnh nhân u thần kinh đệm thường đến khám vì hai nhóm triệu chứng lâm sàng kinh điển:

• Hội chứng tăng áp lực nội sọ: Đau đầu tiến triển dữ dội (thường đau nhiều về đêm và sáng sớm, đau tăng khi ho hoặc cúi đầu), buồn nôn, nôn vọt và phù gai thị giác do khối u phát triển chèn ép nhu mô não kết hợp phù nề mạch máu xung quanh.
• Dấu hiệu thần kinh khu trú và cơn động kinh: Tùy thuộc vào vị trí định vị giải phẫu của khối u: yếu liệt nửa người (vùng vận động thùy trán), rối loạn cảm giác (thùy đỉnh), mất ngôn ngữ Broca hoặc Wernicke (bán cầu ưu thế), suy giảm thị trường (thùy chẩm) hoặc co giật động kinh khởi phát lần đầu ở người trưởng thành (đặc biệt phổ biến ở u tế bào ít nhánh).
• Chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não có tiêm thuốc đối quang từ: Là phương tiện chẩn đoán hình ảnh bắt buộc. Trên T1 sau tiêm gadolinium, glioblastoma biểu hiện điển hình dưới dạng khối tổn thương có vùng bắt thuốc viền không đều hình nhẫn bao quanh vùng hoại tử trung tâm kém bắt thuốc; trên chuỗi xung T2/FLAIR phát hiện phù não thâm nhiễm lan tỏa vượt xa ranh giới khối u nhìn thấy. Các kỹ thuật MRI tưới máu (perfusion MRI) đánh giá thể tích máu não tương đối (rCBV) và cộng hưởng từ phổ (MR spectroscopy - tăng choline, giảm N-acetylaspartate) hỗ trợ phân biệt u độ cao với tổn thương hoại tử do xạ trị.

Chiến lược điều trị đa mô thức hiện đại

Điều trị u thần kinh đệm đòi hỏi sự phối hợp đa chuyên khoa giữa phẫu thuật thần kinh, xạ trị ung thư và hóa trị liệu:

• Phẫu thuật cắt bỏ tối đa an toàn (Maximal safe resection): Mục tiêu là cắt bỏ triệt để tối đa phần u bắt thuốc cản quang trong khi bảo tồn toàn vẹn các vùng chức năng não bộ thiết yếu. Phẫu thuật viên sử dụng các công nghệ tiên tiến như định vị thần kinh dẫn đường (Neuronavigation), nhuộm huỳnh quang mô u trong mổ bằng 5-ALA (acid 5-aminolevulinic), theo dõi điện sinh lý thần kinh trong mổ (IONM) và phẫu thuật tỉnh thức (awake craniotomy) đối với u nằm sát trung khu ngôn ngữ.
• Phác đồ Stupp chuẩn cho Glioblastoma: Sau phẫu thuật, bệnh nhân bước vào giai đoạn xạ trị gia tốc phân liều (tổng liều 60 Gy chia 30 phân liều trong 6 tuần) phối hợp đồng thời với hóa chất temozolomide (TMZ) uống hàng ngày (75 mg/m2/ngày). Sau đó duy trì hóa trị TMZ bổ trợ (150-200 mg/m2/ngày, dùng 5 ngày mỗi chu kỳ 28 ngày) trong tối thiểu 6 chu kỳ.
• Các liệu pháp điều trị mới: Bao gồm trường điện từ điều trị khối u (Tumor Treating Fields - TTFields) sử dụng các điện cực dán trên da đầu phát sóng điện trường xoay chiều tần số trung bình làm gián đoạn quá trình phân bào nguyên phân của tế bào u; các thuốc ức chế chọn lọc enzym IDH (như vorasidenib cho u độ thấp đột biến IDH) và các thử nghiệm liệu pháp miễn dịch tế bào CAR-T trúng đích EGFRvIII.

Chăm sóc giảm nhẹ, quản lý triệu chứng và hướng nghiên cứu tương lai

Bên cạnh các can thiệp triệt căn, chăm sóc hỗ trợ toàn diện và kiểm soát biến chứng thần kinh đóng vai trò tối quan trọng trong việc nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân u thần kinh đệm:

• Kiểm soát phù não mạch máu: Corticosteroid đường uống (chủ yếu là dexamethasone nhờ hoạt tính kháng viêm cực mạnh và hầu như không gây giữ muối nước) là thuốc điều trị đầu tay giúp giảm nhanh tính thấm mao mạch quanh khối u và cải thiện ngoạn mục các triệu chứng tăng áp lực nội sọ. Liều lượng dexamethasone cần được điều chỉnh giảm dần về liều tối thiểu có hiệu quả để phòng ngừa các tác dụng phụ nghiêm trọng như teo cơ gốc chi, loét tiêu hóa, tăng đường huyết và suy thượng thận thứ phát.
• Quản lý và dự phòng co giật động kinh: Khoảng 60 - 80% bệnh nhân u thần kinh đệm xuất hiện ít nhất một cơn co giật trong suốt quá trình bệnh. Thuốc chống động kinh được lựa chọn ưu tiên là các thuốc thế hệ mới không gây cảm ứng enzyme cytochrom P450 ở gan (như levetiracetam, lamotrigine hoặc lacosamide) để tránh tương tác bất lợi với các hóa chất điều trị ung thư như temozolomide và lomustine. Không khuyến cáo dùng thuốc chống động kinh dự phòng thường quy ở bệnh nhân chưa từng có cơn co giật trên lâm sàng.
• Ứng dụng sinh thiết lỏng (Liquid Biopsy): Phương pháp tách chiết và phân tích ADN tự do của khối u lưu hành (ctDNA) và các túi ngoại bào (extracellular vesicles) từ dịch não tủy hoặc máu ngoại vi đang nổi lên như một công cụ không xâm lấn mang tính đột phá. Kỹ thuật này cho phép theo dõi động học đột biến kháng thuốc (như đột biến gen tái tổ hợp EGFR hoặc mất biểu hiện MGMT) và phát hiện sớm hiện tượng tái phát u trước khi tổn thương nhìn thấy rõ trên phim chụp MRI định kỳ.