Sinh học khối u là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và vai trò của Sinh học khối u

Sinh học khối u là lĩnh vực nghiên cứu toàn diện về cơ chế sinh học – phân tử của các khối u ác tính và lành tính, bao gồm nguồn gốc tế bào ung thư, các quá trình tăng sinh, sống sót và xâm lấn. Ngành này kết hợp kiến thức từ sinh học phân tử, hóa sinh, di truyền học, miễn dịch học và sinh học tế bào để làm rõ cách thức tế bào bình thường biến đổi thành tế bào ung thư và phát triển khối u.

Vai trò chính của Sinh học khối u nằm ở việc cung cấp nền tảng khoa học cho chẩn đoán phân tử, phát triển thuốc điều trị nhắm trúng đích, xây dựng chiến lược điều trị cá thể hóa và thiết kế các thử nghiệm lâm sàng dựa trên đặc điểm sinh học riêng biệt của từng khối u. Bằng cách xác định các dấu ấn sinh học (biomarkers), ngành này giúp đánh giá nguy cơ, tiên lượng và lựa chọn liệu pháp phù hợp cho bệnh nhân.

• Giải thích cơ chế nguyên nhân khởi phát ung thư.
• Xác định dấu ấn phân tử cho chẩn đoán và theo dõi điều trị.
• Phát triển liệu pháp nhắm trúng đích và miễn dịch liệu pháp.
• Cá thể hóa liệu trình dựa trên hồ sơ gen và biểu hiện protein.

Cấu trúc phân tử và dấu ấn sinh học của tế bào ung thư

Tế bào ung thư đặc trưng bởi các đột biến gen chủ đạo như KRAS, TP53, BRCA1/2 và các thay đổi biểu hiện gen điều hòa chu kỳ tế bào. Các đột biến này có thể dẫn đến tăng sinh bất thường, né tránh apoptosis và khả năng tự sửa chữa DNA kém hiệu quả, từ đó thúc đẩy quá trình hình thành khối u.

Dấu ấn sinh học (biomarkers) trong ung thư bao gồm protein chu kỳ tuần hoàn, miRNA ngoại bào, DNA khối u lưu hành (ctDNA) và các phân tử tiết ra trong microenvironment. Các dấu ấn này không chỉ hỗ trợ chẩn đoán sớm mà còn giúp theo dõi đáp ứng điều trị và phát hiện tái phát sau đó.

• Protein xuyên màng: HER2 trong ung thư vú, EGFR trong ung thư phổi.
• miRNA: miR-21, miR-155 tăng cao trong nhiều loại ung thư.
• ctDNA: định lượng và giải trình tự biến thể gen khối u.

Quá trình tăng sinh và mất kiểm soát chu kỳ tế bào

Chu kỳ tế bào bình thường được điều hòa chặt chẽ bởi phức hợp cyclin – CDK và các điểm kiểm soát (checkpoints) G₁, S, G₂ và M. Ở tế bào ung thư, sự biểu hiện quá mức cyclin D và cyclin E, cùng với ức chế p21/p27, dẫn đến vượt qua mất kiểm soát ở điểm kiểm soát G₁–S và thúc đẩy tăng sinh liên tục.

Công thức mô tả tốc độ tăng sinh của quần thể tế bào khối u có thể được mô hình hóa giản lược như:

$r = k \times [Cell]$

Trong đó r là tốc độ tăng sinh, k là hằng số tăng trưởng đặc trưng cho loại tế bào khối u, và [Cell] là mật độ tế bào hiện tại. Mô hình đơn giản này được mở rộng bằng các phương trình logistic hoặc Gompertz để mô phỏng bão hòa khi khối u có đủ nguồn dinh dưỡng hoặc chịu áp lực vi mô.

Giai đoạn tân tạo mạch máu (Angiogenesis)

Angiogenesis là quá trình hình thành mạch mới từ hệ mạch hiện có, do tế bào khối u tiết ra các yếu tố tăng trưởng mạch như VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) và FGF (Fibroblast Growth Factor). Việc phát triển mạng lưới mạch máu mới cho phép khối u nhận đủ oxy và dinh dưỡng, đồng thời tạo điều kiện cho di căn.

Quá trình dẫn truyền tín hiệu VEGF–VEGFR kích hoạt chuỗi phosphoryl hóa dẫn đến tăng sinh tế bào nội mô và thay đổi tính thấm mao mạch. Sự cân bằng giữa yếu tố kích thích và ức chế (thí dụ, angiostatin, endostatin) quyết định mức độ tân tạo mạch quanh khối u.

• Yếu tố chính kích thích: VEGF-A, bFGF.
• Biomechanics: áp lực nội mô và shear stress ảnh hưởng đến định hướng mạch.
• Ứng dụng lâm sàng: kháng VEGF (Bevacizumab), kháng FGF receptor.

Yếu tố	Chức năng	Ứng dụng điều trị
VEGF-A	Kích thích tăng sinh nội mô	Kháng thể đơn dòng Bevacizumab
bFGF	Kích thích di cư và phân chia tế bào nội mô	FGF receptor inhibitors
Angiostatin	Ức chế phân chia nội mô	Đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng

Di căn và xâm lấn mô

Di căn là quá trình tế bào ung thư tách khỏi khối u nguyên phát, xâm nhập vào mô kẽ, xuyên màng đáy và di chuyển qua hệ bạch huyết hoặc máu đến các cơ quan xa. Quá trình này bao gồm nhiều bước phức tạp như mất tính chất kết dính tế bào, thay đổi hình thái qua chuyển đổi biểu mô–trung mô (EMT) và tương tác với vi môi trường ngoại vi.

EMT được điều khiển bởi các yếu tố phiên mã như Snail, Slug và Twist, dẫn đến biểu hiện giảm E-cadherin và tăng N-cadherin. Sự thay đổi này cho phép tế bào ung thư linh hoạt di chuyển qua mô đích.

• Phân hủy màng đáy: metalloproteinase (MMP-2, MMP-9) thủy phân collagen và elastin.
• Di cư tế bào: chemokine CXCL12–CXCR4 định hướng di chuyển vào mô đích.
• Tiết ra exosome: mang enzyme và miRNA hỗ trợ hình thành niche phù hợp cho tế bào di căn.

Vi miễn dịch học trong khối u

Microenvironment của khối u bao gồm tế bào miễn dịch (T cell, B cell, đại thực bào, tế bào đuôi gai), tế bào hỗ trợ (fibroblast), và mạng lưới ngoại bào. Các tế bào này tương tác với khối u thông qua cytokine, chemokine và checkpoint để duy trì trạng thái ức chế hoặc kích hoạt miễn dịch.

Tế bào ung thư thường né tránh hệ miễn dịch bằng cơ chế biểu hiện PD-L1 gắn vào PD-1 trên tế bào T, gây ức chế tín hiệu tiêu diệt; hoặc tăng CTLA-4 để ngăn cản hoạt hóa tế bào T ở hạch lympho. Liệu pháp ức chế checkpoint (ICI) như kháng PD-1 (Pembrolizumab) và kháng CTLA-4 (Ipilimumab) đã cải thiện tỷ lệ sống còn trong nhiều loại ung thư.

• Liệu pháp CAR-T: biến đổi tế bào T để nhận diện kháng nguyên CD19 trên tế bào B ác tính.
• Kháng thể đơn dòng: Rituximab (CD20), Trastuzumab (HER2).
• Vaccine ung thư: peptide hoặc dendritic cells thúc đẩy đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.

Ảnh hưởng của gen và yếu tố ngoại sinh

Ung thư có thể khởi phát từ đột biến di truyền bẩm sinh (germline) như BRCA1/2 trong ung thư vú – buồng trứng hay MLH1 trong hội chứng Lynch. Thêm vào đó, đột biến sinh ra trong quá trình sao chép DNA (somatic) chịu tác động của yếu tố ngoại sinh như khói thuốc, tia UV, hóa chất công nghiệp.

Tương tác gen–môi trường xác định nguy cơ và tiến triển bệnh. Ví dụ, người mang biến thể TP53 mất chức năng và tiếp xúc tia UV gia tăng rủi ro ung thư da; hay tổ hợp variantes CYP1A1 và hút thuốc lá thúc đẩy ung thư phổi.

• Hội chứng di truyền: Familial adenomatous polyposis (APC), Li–Fraumeni (TP53).
• Yếu tố môi trường: Asbestos – ung thư màng phổi; Aflatoxin – ung thư gan.
• Biomarker tương tác: GSTM1 null genotype tăng nhạy cảm với độc tố môi trường.

Công nghệ phân tích và mô hình hóa khối u

Sequencing thế hệ mới (NGS) cho phép phân tích toàn bộ bộ gen khối u, xác định đột biến, sắp xếp cấu trúc sao chép và đánh giá đột biến vi thể. Single-cell RNA-seq mở ra khả năng phân tích tính đa dạng tế bào trong khối u với độ phân giải đơn tế bào.

Mô hình 3D như organoids và spheroids mô phỏng cấu trúc mô và vi môi trường khối u ngoài cơ thể, cho phép thử nghiệm thuốc và quan sát tương tác tế bào–chất nền. Mô phỏng in silico kết hợp học máy tối ưu hóa liều lượng và dự báo đáp ứng điều trị.

• Organoids: nuôi cấy tế bào gốc khối u tạo cấu trúc giống mô gốc.
• Computational modeling: mô phỏng tăng trưởng bằng phương trình Gompertz hoặc agent‐based models.
• AI/ML: phát hiện đột biến hiếm, phân loại hình ảnh mô học tự động (PubMed).

Ứng dụng lâm sàng và hướng điều trị cá thể hóa

Chẩn đoán phân tử dựa trên panel gene và ctDNA giúp phân tầng bệnh nhân, lựa chọn thuốc nhắm trúng đích như EGFR inhibitors (Gefitinib) trong ung thư phổi hoặc PARP inhibitors (Olaparib) cho bệnh nhân BRCA-mutant. Đáp ứng có thể theo dõi bằng liquid biopsy.

Cá thể hóa liệu trình điều trị dựa trên hồ sơ biến đổi gen, vi môi trường và tình trạng miễn dịch. Kết hợp đa trị liệu (điều trị nhắm trúng đích + liệu pháp miễn dịch) đang trở thành tiêu chuẩn trong nhiều trường hợp, tối ưu hóa tỷ lệ đáp ứng và giảm độc tính.

Phương pháp	Đối tượng	Cơ chế
EGFR inhibitor	Ung thư phổi EGFR-mutant	Ức chế tyrosine kinase của EGFR
PARP inhibitor	Ung thư vú/buồng trứng BRCA-mutant	Ức chế sửa chữa DNA gây chết tế bào
Checkpoint inhibitor	Nhiều loại ung thư	Kháng PD-1/PD-L1 hoặc CTLA-4

Tài liệu tham khảo

• National Cancer Institute. “Tumor Metastasis,” cancer.gov.
• Cancer Research UK. “Cancer Immunology,” cancerresearchuk.org.
• Vogelstein, B. et al. “Cancer Genome Landscapes,” Science, 2013.
• Sarvepalli, D., Yadav, A. “Environmental Carcinogens and Cancer Risk,” Environmental Research, 2021.
• Clevers, H. “Modeling Development and Disease with Organoids,” Cell, 2016.