Protein sốc nhiệt (tiếng Anh: heat shock proteins - HSPs) là một siêu họ gồm các protein chaperone phân tử (molecular chaperones) có tính bảo tồn tiến hóa cực kỳ cao, hiện diện ở tất cả các sinh vật sống từ vi khuẩn cổ, vi khuẩn cho đến tế bào người. Ban đầu được Ferruccio Ritossa phát hiện vào năm 1962 ở ruồi giấm khi bị sốc nhiệt, các HSPs ngày nay được hiểu là hệ thống phòng vệ bảo vệ tế bào then chốt chống lại mọi dạng stress sinh lý (nhiệt độ cao, thiếu oxy, nhiễm độc kim loại nặng, stress oxy hóa và viêm nhiễm).
Cơ chế hoạt hóa và Con đường truyền tín hiệu HSF1
Khi tế bào chịu tác động của nhiệt độ hoặc các tác nhân làm biến tính protein, con đường đáp ứng sốc nhiệt (Heat Shock Response - HSR) được kích hoạt theo sơ đồ:
Ở trạng thái sinh lý bình thường, yếu tố phiên mã HSF1 (Heat Shock Factor 1) bị bắt giữ ở dạng đơn phân bất hoạt bởi liên kết với HSP70 và HSP90. Khi xuất hiện lượng lớn protein bị sai hỏng cuộn gập do stress, HSP70/90 rời bỏ HSF1 để đến sửa chữa protein tổn thương. HSF1 tự do tiến hành tam phân hóa (trimerization), chuyển vị vào nhân tế bào, gắn đặc hiệu vào trình diện đoạn gen HSE (Heat Shock Elements) và thúc đẩy phiên mã ồ ạt các gen HSPs mới.
Phân loại các họ Protein Sốc Nhiệt
HSPs được phân chia theo khối lượng phân tử phân đoạn (tính bằng kiloDalton - kDa):
- Họ HSP70 và HSP40: Là hệ thống chaperone trung tâm phụ thuộc ATP. HSP70 gắn vào các chuỗi peptide kỵ nước mới sinh trên ribosome hoặc protein đang bung cuộn, hỗ trợ cuộn gập chuẩn xác và ngăn ngừa hiện tượng vón cục kết tụ độc hại.
- Họ HSP90: Đóng vai trò chaperone chuyên biệt cho các protein truyền tín hiệu nhạy cảm (kinases gây ung thư, thụ thể steroid nội tiết và các yếu tố phiên mã sinh tồn).
- Họ HSP60 / Chaperonin (GroEL/GroES): Cấu trúc dạng thùng nano rỗng đa tiểu phần, cung cấp khoang vi môi trường cô lập để các protein đơn chuỗi cuộn gập hoàn chỉnh bên trong mà không bị ảnh hưởng bởi môi trường bào tương.
- Họ HSPs trọng lượng phân tử nhỏ (sHSPs: HSP27, alpha-B-crystallin): Hoạt động độc lập với ATP, hoạt động như các phân tử bẫy giữ tạm thời protein bị biến tính để chuyển giao tiếp cho hệ thống HSP70/HSP90 sửa chữa.
Ý nghĩa sinh học và Ứng dụng y sinh học
Nghiên cứu về HSPs mở ra các hướng trị liệu đột phá:
- Điều trị Ung thư (Chất ức chế HSP90): Tế bào ung thư phụ thuộc rất lớn vào HSP90 để bảo vệ các oncoprotein đột biến. Thuốc ức chế HSP90 (như Geldanamycin, 17-AAG, Ganetespib) làm thoái hóa hàng loạt kinase sinh ung thư, kích hoạt quá trình tự hủy apoptosis của khối u.
- Bệnh lý thoái hóa thần kinh: Tăng cường hoạt tính của HSP70/HSP40 giúp phân giải các khối tích tụ protein độc hại đặc trưng trong bệnh Alzheimer (mảng beta-amyloid, tau), bệnh Parkinson (thể Lewy chứa alpha-synuclein) và bệnh Huntington.
- Bảo tồn mô ghép và Ứng phó thiếu máu cục bộ: Tiền điều hòa sốc nhiệt (Heat preconditioning) giúp kích thích cơ thể sản sinh HSPs nội sinh, bảo vệ cơ tim và tế bào thần kinh khỏi tổn thương tái tưới máu sau nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ não.