Mifepristone là gì? Công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa Mifepristone

Mifepristone (RU-486) là hợp chất tổng hợp thuộc nhóm steroid 19-norprogesterone, hoạt động như chất đối kháng progesterone (PR antagonist) có ái lực cao. Ban đầu được phát triển để đình chỉ thai nghén y tế, mifepristone gắn vào receptor progesterone tại nội mạc tử cung, ngăn cản tác dụng duy trì thai của progesterone và tạo điều kiện cho prostaglandin gây co bóp tử cung DrugBank.

Ngoài tác dụng đối kháng PR, mifepristone còn có hoạt tính đối kháng receptor glucocorticoid (GR), ức chế một số tác dụng của cortisol trên mô đích. Nhờ đó, mifepristone được nghiên cứu và ứng dụng trong điều trị hội chứng Cushing cấp tính ở bệnh nhân không đáp ứng phẫu thuật FDA Label.

Cấu trúc hóa học và công thức

Mifepristone có công thức phân tử $C_{29}H_{35}NO_{2}$, khối lượng phân tử 429,59 g/mol. Phân tử gồm khung steroid điển hình bốn vòng cyclopentanoperhydrophenanthrene, biến đổi tại vị trí 11β và gắn nhóm 4-dimethylaminophenyl tại C11 để tăng ái lực với receptor.

Đặc điểm hóa lý:

• Khung steroid 17α-hydroxy-11β-(4-dimethylaminophenyl)-19-norpregn-4-ene-3,20-dione.
• LogP ≈ 3.8, độ hòa tan trong nước thấp (~0.4 mg/L ở 25 °C), tan tốt trong dung môi hữu cơ như ethanol, DMSO.
• Hình thức bào chế: viên nén 200 mg, bảo quản nơi khô mát.

Cơ chế tác dụng

Mifepristone hoạt động qua hai cơ chế chính:

1. Đối kháng progesterone: Mifepristone gắn cạnh tranh vào PR-A và PR-B, ngăn progesterone không thể gắn receptor, gây bong nội mạc tử cung và làm tăng tính nhạy cảm với prostaglandin E₂, kích thích co bóp tử cung để đẩy thai ra ngoài.
2. Đối kháng glucocorticoid: Mifepristone gắn vào GR, ức chế tác dụng của cortisol, làm giảm hoạt tính 11β-hydroxysteroid dehydrogenase, được ứng dụng trong điều trị cường cortisol nội sinh (Cushing).

Sơ đồ tóm tắt cơ chế:

$PR_{\text{active}} + \text{Mifepristone} \;\rightarrow\; PR_{\text{inactive}} \;\Downarrow\; \downarrow \text{progesterone signaling},\;\uparrow \text{prostaglandin E}_2\end{math}$

Dược động học và dược lực học

Mifepristone hấp thu nhanh qua đường uống với sinh khả dụng trung bình ~69 %. Nồng độ đỉnh (C_max) đạt sau 1–2 giờ, gắn >98 % với albumin và α₁-acid glycoprotein. Thể tích phân bố rộng (~2–3 L/kg) cho phép tích lũy trong mô nội mạc và tuyến thượng thận.

Chuyển hóa chủ yếu tại gan qua CYP3A4, tạo các chất chuyển hóa hoạt động và không hoạt động. Thời gian bán thải (t_1/2) khoảng 18–25 giờ, thải trừ chính qua mật và phân (~90 %), một phần nhỏ (~10 %) qua nước tiểu.

Thông số	Giá trị
Sinh khả dụng	≈69 %
Thời gian đạt Cmax	1–2 giờ
Thời gian bán thải	18–25 giờ
Gắn protein	>98 %
Chuyển hóa	CYP3A4 (gan)
Thải trừ	Phân 90 %, nước tiểu 10 %

Dược lực học cho thấy liều 200 mg gây bong nội mạc tử cung hoàn toàn trong >85 % trường hợp khi dùng đơn liều kết hợp misoprostol 800 mcg sau 24–48 giờ Creinin et al., 2006.

Chỉ định lâm sàng

Đình chỉ thai nghén y tế trong 70 ngày đầu (tính từ ngày đầu kỳ kinh cuối) khi kết hợp mifepristone 200 mg uống một lần và misoprostol 800 mcg đặt âm đạo hoặc uống sau 24–48 giờ. Hiệu quả thành công đạt 95–98 % trong các thử nghiệm lâm sàng WHO.

Điều trị hội chứng Cushing cấp tính ở bệnh nhân không thể phẫu thuật hoặc tái phát sau mổ. Mifepristone liều 300–1200 mg/ngày cho thấy cải thiện lâm sàng đáng kể bằng cách đối kháng cortisol ngoại sinh, giảm huyết áp và kiểm soát đường huyết Fleseriu et al., 2009.

Nghiên cứu giai đoạn II–III đang đánh giá vai trò mifepristone trong:

• Điều trị u xơ tử cung: giảm kích thước khối u và triệu chứng cường kinh.
• Quản lý lạc nội mạc tử cung: giảm đau và kích thước tổn thương.
• Ứng dụng trong ung thư vú giai đoạn sớm: ức chế tín hiệu progesterone trên mô khối u.

Liều dùng và cách dùng

Liều khuyến cáo để đình chỉ thai là 200 mg mifepristone uống một lần, không phụ thuộc bữa ăn. Sau 24–48 giờ, sử dụng misoprostol 800 mcg đặt âm đạo hoặc 400 mcg dưới lưỡi hoặc ở má trong để kích thích co bóp WHO.

Trong điều trị Cushing, mifepristone dùng đơn liều mỗi ngày, bắt đầu 300 mg, tăng dần đến tối đa 1200 mg/ngày dựa trên đáp ứng lâm sàng và nồng độ cortisol huyết thanh. Theo dõi điện giải đồ (K⁺), huyết áp và đường huyết hàng tuần trong tháng đầu.

Chỉ định	Liều đầu	Liều duy trì	Ghi chú
Đình chỉ thai	200 mg uống	–	Kết hợp misoprostol 800 mcg 24–48 giờ sau
Cushing	300 mg/ngày	300–1200 mg/ngày	Theo dõi cortisol, K⁺, HA
U xơ tử cung (Nghiên cứu)	5 mg/ngày	5–50 mg/ngày	14–21 ngày chu kỳ kinh

Tác dụng không mong muốn

Phổ biến nhất là triệu chứng tiêu hóa và thay đổi kinh nguyệt, thường xảy ra trong 24–72 giờ sau dùng:

• Buồn nôn, nôn (20–30 %).
• Tiêu chảy (10–15 %).
• Chảy máu tử cung không đều, rong huyết (60–80 %).
• Đau bụng, co thắt tử cung (50–70 %).

Ở liều cao điều trị Cushing, các tác dụng liên quan ức chế glucocorticoid gồm:

Tác dụng	Tần suất	Quản lý
Hạ kali máu	30–50 %	Bù K⁺, giảm liều nếu ≤3,0 mmol/L
Tăng huyết áp	20 %	Điều chỉnh thuốc hạ áp
Mệt mỏi, đau đầu	10–15 %	Giảm liều tạm thời, hỗ trợ triệu chứng
Buồn nôn	10–20 %	Chống nôn, ăn nhẹ trước khi uống

Tương tác thuốc

Mifepristone chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4, do đó:

• CYP3A4 inhibitors (ketoconazole, itraconazole) làm tăng nồng độ mifepristone, cần giảm liều theo mức độ ức chế.
• CYP3A4 inducers (rifampicin, phenytoin) giảm sinh khả dụng, cân nhắc tăng liều hoặc tránh phối hợp.
• Thuốc kháng đông (warfarin): mifepristone có thể tăng INR, cần theo dõi và điều chỉnh liều warfarin.

Thận trọng và quần thể đặc biệt

Chống chỉ định tuyệt đối cho phụ nữ mang thai (ngoài chỉ định y tế) và đang cho con bú. Cần thận trọng ở:

• Suy gan, suy thận nặng: giảm chuyển hóa và thải trừ, khởi liều thấp và theo dõi chức năng.
• Người cao tuổi: tăng nhạy cảm với tác dụng phụ, giám sát kỹ lưỡng.
• Một số bệnh lý tim mạch: do khả năng hạ K⁺ và tăng HA.

Hướng nghiên cứu và triển vọng tương lai

Các nghiên cứu đang tập trung vào:

1. Ứng dụng ung thư: mifepristone phối hợp hóa trị hoặc nội tiết để ức chế các khối u progesterone dương tính (ung thư vú, nội mạc tử cung).
2. Dạng bào chế mới: viên phóng thích điều chỉnh, gel đặt âm đạo giúp giảm liều tổng và tác dụng phụ toàn thân.
3. Liệu pháp kết hợp: nghiên cứu synergies với kháng thể monoclonal hoặc thuốc nhắm đích khác.

Ứng dụng CRISPR/Cas để tạo analog mifepristone có chọn lọc receptor cao hơn, giảm tác dụng ngoài mục tiêu; kết hợp nano-carrier cải thiện sinh khả dụng và phân phối mô đích.

Tài liệu tham khảo

1. World Health Organization. “Safe abortion: technical and policy guidance.” 2012. WHO
2. Creinin M.D., et al. (2006). “Safety and efficacy of mifepristone at 200 mg.” Contraception. PubMed
3. Fleseriu M., et al. (2009). “Mifepristone treatment in Cushing’s syndrome.” The Lancet. PubMed
4. DrugBank. “Mifepristone.” DrugBank
5. FDA. “Mifeprex (mifepristone) Label.” 2018. FDA Label