Trastuzumab (tên thương mại phổ biến là Herceptin) là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp nhân hóa (humanized recombinant IgG1 monoclonal antibody) nhắm trúng đích vào miền ngoại bào của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì HER2 ở người (HER2/neu hoặc ErbB2). Trastuzumab là bước đột phá mang tính cách mạng trong kỷ nguyên điều trị ung thư trúng đích, làm thay đổi hoàn toàn tiên lượng sống còn của bệnh nhân ung thư vú và ung thư dạ dày - thực quản có thụ thể HER2 dương tính.
Cơ chế tác dụng phân tử của Trastuzumab
Ở các khối u có khuếch đại gen ERBB2, thụ thể HER2 biểu hiện quá mức trên màng tế bào ung thư, tự dimer hóa không cần phối tử và kích hoạt các dòng thác tín hiệu nội bào thúc đẩy tăng sinh và kháng apoptosis (đặc biệt là con đường PI3K/Akt và MAPK). Trastuzumab gắn kết đặc hiệu với miền IV của vùng ngoại bào HER2 và tác động qua nhiều cơ chế hiệp đồng:
- Ức chế sự phân cắt miền ngoại bào: Ngăn chặn enzyme metalloproteinase cắt bỏ miền ngoại bào của HER2, ngăn hình thành đoạn cụt dạng cắt ngắn của HER2 có hoạt tính kinase mạnh.
- Ức chế dòng tín hiệu xuôi dòng PI3K/Akt: Làm giảm quá trình phosphoryl hóa Akt, phục hồi chất ức chế chu kỳ tế bào protein ức chế chu kỳ p27 và thúc đẩy tế bào khối u ngừng phân chia ở pha G1.
- Gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC): Phần Fc của Trastuzumab gắn kết với thụ thể FcγRIIIa trên bề mặt tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK cells), huy động tế bào miễn dịch tiêu diệt trực tiếp tế bào ung thư biểu hiện HER2.
- Ức chế sự hình thành mạch máu khối u (Anti-angiogenesis): Làm giảm sản xuất các yếu tố tăng sinh mạch như VEGF.
Chỉ định lâm sàng và các bằng chứng thử nghiệm then chốt
Hiệu quả của Trastuzumab đã được chứng minh vững chắc qua các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba then chốt:
| Bối cảnh lâm sàng | Phác đồ và phối hợp | Bằng chứng thử nghiệm lâm sàng |
|---|---|---|
| Ung thư vú di căn HER2+ | Phối hợp Trastuzumab cùng hóa chất nhóm taxane (paclitaxel hoặc docetaxel). | Thử nghiệm bước ngoặt của Slamon và cộng sự chứng minh kéo dài đáng kể thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS). |
| Ung thư vú giai đoạn sớm HER2+ | Điều trị bổ trợ (adjuvant) hoặc tân bổ trợ (neoadjuvant) sau phẫu thuật trong thời gian một năm. | Thử nghiệm lâm sàng HERA và các nghiên cứu đa trung tâm khẳng định giảm đáng kể tỷ lệ tái phát bệnh và giảm nguy cơ tử vong dài hạn. |
| Ung thư dạ dày - thực quản di căn HER2+ | Phối hợp Trastuzumab với phác đồ hóa trị nền tảng fluoropyrimidine và cisplatin. | Thử nghiệm quốc tế ToGA chứng minh lần đầu tiên liệu pháp nhắm trúng đích HER2 cải thiện vượt trội tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống còn ở ung thư dạ dày tiến xa. |
Độc tính và theo dõi an toàn trên tim mạch
Tác dụng không mong muốn quan trọng nhất cần theo dõi khi điều trị Trastuzumab là độc tính trên cơ tim (cardiotoxicity), biểu hiện qua suy giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) hoặc suy tim sung huyết. Khác với độc tính cơ tim không hồi phục do anthracycline (loại I), tổn thương cơ tim do Trastuzumab (loại II) không phụ thuộc liều tích lũy, không gây biến đổi cấu trúc tế bào siêu vi và phần lớn có khả năng hồi phục sau khi tạm ngưng thuốc hoặc điều trị nội khoa tim mạch.
Khuyến cáo lâm sàng yêu cầu đánh giá định kỳ phân suất tống máu LVEF bằng siêu âm tim hoặc chụp xạ hình buồng tim (MUGA scan) trước khi bắt đầu và lặp lại đều đặn mỗi ba tháng trong suốt quá trình điều trị.