Trastuzumab là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa Trastuzumab

Trastuzumab là kháng thể đơn dòng người-hoá người (humanized monoclonal antibody) nhắm vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì loại 2 (HER2/ErbB2), một protein tyrosine kinase biểu hiện quá mức trong khoảng 15–20 % ung thư vú và nhiều loại ung thư khác. Trastuzumab gắn đặc hiệu vào domain ngoại bào của HER2, ngăn cản dimer hóa thụ thể và ức chế tín hiệu tăng sinh tế bào ác tính DrugBank.

Trastuzumab được FDA phê duyệt lần đầu năm 1998 dưới tên thương mại Herceptin®, mở ra kỷ nguyên liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư. Hiệu quả lâm sàng của trastuzumab đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm, giúp kéo dài thời gian sống không tiến triển (PFS) và tổng thời gian sống (OS) ở bệnh nhân HER2 dương tính NEJM.

Trastuzumab được chỉ định cho:

• Ung thư vú giai đoạn sớm/muộn HER2 dương tính (IHC 3+ hoặc FISH dương).
• Ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa HER2 dương tính.
• Phối hợp với hóa trị liệu hoặc dùng đơn độc khi tái phát sau hóa trị.

Cấu trúc và tính chất

Trastuzumab thuộc lớp immunoglobulin G1 kappa (IgG1κ), có khối lượng phân tử xấp xỉ 145 kDa. Phân tử kháng thể bao gồm hai chuỗi nặng (heavy chain) và hai chuỗi nhẹ (light chain), được tái tổ hợp từ các vùng biến đổi (variable region) và vùng hằng định (constant region) của kháng thể người.

Vùng Fab (fragment antigen-binding) chứa các complementarity–determining regions (CDRs) nhận dạng HER2 domain ngoại bào, đảm bảo độ đặc hiệu cao. Vùng Fc (fragment crystallizable) tương tác với thụ thể FcγR trên tế bào miễn dịch, khởi động cơ chế độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC).

Thông số	Giá trị
Loại kháng thể	Humanized IgG1κ
Khối lượng phân tử	≈145 kDa
Vùng gắn HER2	Domain IV ngoại bào
Chu kỳ bán thải	≈28,5 ngày (lần đầu)

Trastuzumab ổn định trong dung dịch đệm pH 6–8, bảo quản 2–8 °C, tránh đông lạnh và ánh sáng mạnh để duy trì cấu trúc bậc ba và hoạt tính sinh học.

Cơ chế tác dụng

Trastuzumab hoạt động qua nhiều cơ chế bổ trợ để ức chế tế bào ung thư HER2 dương:

1. Ức chế tín hiệu dimer hóa: Gắn vào domain IV của HER2, ngăn chặn dimer hóa homo- hoặc heterodimer với EGFR, HER3, HER4, làm gián đoạn tự phosphoryl hóa và thụ thể không thể kích hoạt các đường dẫn truyền PI3K/AKT và MAPK.
2. Độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC): Vùng Fc tương tác thụ thể FcγR trên tế bào NK, macrophage, kích hoạt giải phóng perforin và granzyme, tiêu diệt tế bào mang HER2.
3. Điều hòa nội hóa và thoái hóa thụ thể: Thúc đẩy quá trình nội hóa HER2 vào lysosome, giảm mật độ thụ thể trên màng tế bào.

Sự kết hợp của ba cơ chế này tạo hiệu quả ức chế tăng sinh, giảm di căn và tăng apoptosis ở tế bào HER2 dương tính.

Dược lực học và dược động học

Về dược lực học, trastuzumab thể hiện tác dụng ức chế tăng sinh in vitro với nồng độ thấp nanomolar trên dòng tế bào HER2-overexpressing. Trong thử nghiệm tiền lâm sàng, trastuzumab làm giảm khối lượng khối u xenograft trên chuột đến 80 % so với đối chứng NEJM.

Đường dùng và dược động học:

Thông số	Giá trị
Đường dùng	Truyền tĩnh mạch
Liều khởi đầu	8 mg/kg
Liều duy trì	6 mg/kg mỗi 3 tuần hoặc 2 mg/kg mỗi tuần
Thời gian bán thải	≈28,5 ngày (chu kỳ đầu), sau đó ~6 ngày
Thể tích phân bố	3–5 L
Thanh thải	Qua hệ thực bào (RES)

Trastuzumab không chuyển hóa qua gan CYP và không thải trừ qua thận; thanh thải chủ yếu qua nội hóa và thoái hóa protein. Nồng độ huyết thanh đạt ổn định sau 3–6 tháng điều trị đều đặn.

Chỉ định lâm sàng

Trastuzumab được chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú HER2 dương tính giai đoạn sớm (adjuvant) và tiến xa (metastatic) khi xét nghiệm IHC đạt 3+ hoặc FISH dương. Trong phác đồ adjuvant, trastuzumab thường kết hợp với hóa trị anthracycline- và taxane-based để giảm nguy cơ tái phát sau phẫu thuật Slamon et al., 2001.

Ở ung thư dạ dày HER2 dương tính tiến xa, trastuzumab phối hợp với capecitabine hoặc 5-FU và cisplatin đã được chứng minh cải thiện thời gian sống không tiến triển và tổng thời gian sống so với hóa trị đơn thuần Bang et al., 2010.

• Ung thư vú giai đoạn sớm HER2+ (đơn trị liệu sau hóa trị hoặc song song với hóa trị).
• Ung thư vú tiến xa/metastatic HER2+ (kết hợp với paclitaxel, docetaxel hoặc vinorelbine).
• Ung thư dạ dày/đầu – cổ HER2+ (kết hợp với fluoropyrimidine và cisplatin).

Liều dùng và cách dùng

Liều khởi đầu trastuzumab là 8 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 90–120 phút. Liều duy trì 6 mg/kg mỗi 3 tuần truyền trong 30–90 phút. Khi phối hợp liều tuần, liều khởi đầu 4 mg/kg, duy trì 2 mg/kg mỗi tuần.

Thời gian truyền đầu dài hơn để giảm nguy cơ phản ứng truyền thuốc (infusion-related reaction). Bệnh nhân cần theo dõi dấu hiệu sinh tồn trước, trong và sau truyền, đặc biệt trong 6 giờ đầu.

Phác đồ	Liều khởi đầu	Liều duy trì	Thời gian truyền
3-tuần/lần	8 mg/kg	6 mg/kg mỗi 3 tuần	90–120 phút (lần đầu), 30–90 phút (lần sau)
Hàng tuần	4 mg/kg	2 mg/kg mỗi tuần	90–120 phút (lần đầu), 30–90 phút (lần sau)

Tác dụng không mong muốn

• Tim mạch: giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) 3–7 %, suy tim sung huyết hiếm gặp nhưng cần ngưng thuốc nếu LVEF giảm >16 % so với ban đầu hoặc <50 % tuyệt đối.
• Phản ứng truyền thuốc: sốt, rét run, nhức đầu, buồn nôn, thường xảy ra trong 24 giờ đầu truyền.
• Hô hấp: khó thở, ho khô, hiếm gặp viêm phổi kẽ.
• Tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy, đôi khi tăng men gan.

Quản lý độc tính tim mạch bằng đo LVEF định kỳ (mỗi 3–6 tháng), phối hợp với thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn beta-adrenergic khi cần.

Tương tác thuốc

• Kết hợp với anthracycline (doxorubicin, epirubicin) làm tăng tác dụng phụ tim mạch, nên tránh truyền đồng thời; ưu tiên dùng cách quãng ít nhất 4 tuần giữa các chu kỳ.
• Ít tương tác dược động học do trastuzumab không chuyển hóa qua CYP450 và không bài tiết qua thận hoặc gan theo cơ chế enzym.
• Khi dùng cùng các kháng thể khác cần cân nhắc cạnh tranh Fc với tế bào miễn dịch, điều chỉnh phác đồ theo hướng dẫn NCCN NCCN Guidelines.

Cơ chế kháng thuốc

Cơ chế kháng trastuzumab bao gồm giảm biểu hiện HER2 trên màng tế bào, nội hóa/recycle receptor tăng, hoặc sự xuất hiện của p95HER2 (isoform thiếu domain ngoại bào gắn trastuzumab). Ngoài ra, activation bypass signaling qua MET, IGF-1R hoặc PI3K/AKT cũng góp phần kháng Jansson et al., 2013.

• Phát sinh p95HER2 không gắn được trastuzumab.
• Amplification MET và IGF-1R kích hoạt đường truyền PI3K/AKT.
• Đột biến PI3KCA/PTEN giảm đáp ứng apoptosis.

Hướng nghiên cứu và ứng dụng tương lai

• Trastuzumab emtansine (T-DM1): kháng thể kết hợp thuốc độc tế bào (ADC) đã được phê duyệt, cho thấy cải thiện OS ở bệnh nhân kháng trastuzumab.
• Bispecific antibodies (bi-Ab) nhắm đồng thời HER2 và CD3 để kích hoạt T cell antitumor response.
• Liệu pháp CAR-T nhắm HER2 và phân tích ctDNA để phát hiện kháng sớm, điều chỉnh phác đồ cá thể hóa.

Tài liệu tham khảo

1. Slamon D.J., et al. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. NEJM. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11364599
2. Bang Y.-J., et al. (2010). Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric cancer. Lancet. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20728210
3. FDA. Herceptin (trastuzumab) Label. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/103792s5316lbl.pdf
4. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines: Breast Cancer. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
5. Jansson A., et al. (2013). Mechanisms of trastuzumab resistance. Breast Cancer Res. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23158521