Adenovirus là gì? Các công bố nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa Adenovirus

Adenovirus là một họ virus DNA không vỏ bọc (non‐enveloped), kích thước khoảng 70–90 nm, gây nhiễm trùng đường hô hấp, tiêu hóa, kết mạc và các mô khác ở người và động vật. Được đặt tên theo việc lần đầu phân lập từ biểu mô hạch (adenoids), adenovirus có khả năng tồn tại lâu trong môi trường và kháng chịu tốt với nhiều điều kiện bất lợi như pH thấp hoặc nhiệt độ trung bình.

Trong y học, adenovirus được quan tâm cả như tác nhân gây bệnh và như vector (công cụ) truyền gene, vaccine. Các đặc tính về bộ gen DNA tuyến tính, khả năng xâm nhập nhân tế bào chủ và sinh sao chép độc lập với chu kỳ tế bào làm cho adenovirus trở thành lựa chọn hàng đầu trong liệu pháp gen và vaccine vector (ví dụ vaccine COVID‐19 sử dụng vector adenovirus) CDC.

Phân loại và cấu trúc

Adenovirus thuộc họ Adenoviridae, chia làm hai chi chính là Mastadenovirus (nhiễm động vật có vú, bao gồm người) và Aviadenovirus (nhiễm chim). Ở người, có hơn 80 týp huyết thanh (serotype) được phân loại trong 7 nhóm huyết thanh A–G, phân biệt dựa trên kháng nguyên capsid và đặc tính sinh bệnh.

Về cấu trúc, hạt virus có hình khối icosahedral với 252 capsomer làm từ protein hexon và penton. Mỗi đỉnh có một sợi penton (fiber) dài ~30 nm, nhận diện và gắn vào thụ thể CAR (coxsackie-adenovirus receptor) trên màng tế bào chủ, khởi động quá trình xâm nhập Lion, 2014.

Thành phần	Mô tả
Capsid	252 capsomer (240 hexon + 12 penton)
Penton base	Protein ở mỗi đỉnh, liên kết fiber
Fiber	Sợi dài ~30 nm, nhận diện CAR
Bộ gen	DNA kép mạch thẳng, ~36 kb

Bộ gen và tổ chức gene

Bộ gen adenovirus là phân tử DNA kép mạch thẳng, kích thước 34–37 kilobase, bao gồm khoảng 30–40 gene. Hai đầu bộ gen chứa các vùng lặp dài (Inverted Terminal Repeats – ITR) dài ~100–200 nucleotides, giữ vai trò khởi đầu sao chép DNA. Gần vùng ITR nằm promoter mạnh cho phép khởi động phiên mã ngay sau khi xâm nhập nhân chủ.

Gene adenovirus được chia thành hai giai đoạn phiên mã chính:

• Early genes (E1–E4): mã hóa các protein điều hòa, ức chế đáp ứng miễn dịch, chuẩn bị môi trường nhân lên của virus.
• Late genes (L1–L5): mã hóa các protein cấu trúc capsid (hexon, penton, fiber) và các protein hỗ trợ đóng gói bộ gen.

Ví dụ, E1A và E1B điều khiển chu kỳ tế bào chủ, ức chế pRb và p53 để đẩy tế bào vào pha S, thuận lợi cho sao chép bộ gen virus. Vùng L3 mã hóa hexon – protein chính tạo nên bề mặt capsid Wold & Horwitz, 2007.

Chu trình nhân lên

Quá trình nhân lên adenovirus trong tế bào chủ trải qua các bước chính:

1. Tiếp xúc và xâm nhập: Fiber gắn vào CAR, penton base tương tác integrin, kích hoạt nội bào hóa qua endosome.
2. Thoát endosome: Penton base làm thủng màng endosome, giải phóng capsid vào bào tương.
3. Vận chuyển vào nhân: Capsid liên kết lỗ màng nhân, giải phóng bộ gen DNA vào nhân.
4. Phiên mã early: Gene E1–E4 phiên mã, protein điều hòa thay đổi môi trường nhân để sao chép DNA.
5. Sao chép DNA: sử dụng DNA polymerase virus, vùng ITR làm điểm khởi đầu.
6. Phiên mã late: Gene L1–L5 dịch mã protein cấu trúc và đóng gói.
7. Lắp ráp virion: Capsid tự lắp ráp quanh DNA, hình thành hạt hoàn chỉnh.
8. Tách tế bào chủ: Độc lực tế bào tăng, cuối cùng tế bào vỡ giải phóng virion mới.

Mỗi chu trình mất khoảng 24–48 giờ, tạo ra hàng nghìn hạt virus trong mỗi tế bào Lion, 2014.

Bệnh lý do Adenovirus gây ra

Adenovirus có khả năng gây nhiễm trùng cấp và mạn tính ở nhiều cơ quan, đặc biệt là đường hô hấp, tiêu hóa và kết mạc. Ở người lớn và trẻ em, adenovirus nhóm B, C, E thường gây viêm họng, viêm phế quản, viêm phổi và cảm cúm nặng, nhất là ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch hoặc sau ghép tạng Lion, 2014.

Trong đường tiêu hóa, adenovirus nhóm F (týp 40, 41) là nguyên nhân phổ biến gây tiêu chảy cấp và viêm ruột ở trẻ em dưới 5 tuổi. Virus lây lan qua đường phân-miệng và có thể tồn tại trên bề mặt lâu ngày, tăng nguy cơ bùng phát dịch tại nhà trẻ và trại hè CDC.

Kết mạc (conjunctivitis) do adenovirus biểu hiện đỏ mắt, chảy nước mắt, viêm kết mạc cấp (pink eye) và có thể tiến triển thành viêm giác mạc nặng, giảm thị lực tạm thời. Dịch hóc-mô-pha (epidemic keratoconjunctivitis) chủ yếu do týp 8, 19 và 37 gây ra, dễ lây lan trong cộng đồng Harman et al., 2004.

Đáp ứng miễn dịch và cơ chế kháng virus

Sau khi xâm nhập, adenovirus kích thích đáp ứng miễn dịch bẩm sinh thông qua tế bào đuôi gai (dendritic cells) và đại thực bào nhận diện DNA virus qua TLR9, kích hoạt sản xuất interferon type I (IFN-α/β) và cytokine viêm (TNF-α, IL-6) để kìm hãm sao chép virus.

Đáp ứng miễn dịch thích nghi phát triển sau 7–10 ngày, với tế bào CD8⁺ cytotoxic T lymphocytes tiêu diệt tế bào nhiễm virus, và kháng thể trung hòa (neutralizing antibodies) gắn vào capsid ngăn virus gắn CAR. Titer kháng thể cao giúp bảo vệ lâu dài nhưng không loại bỏ hoàn toàn virus tiềm ẩn (persistence) trong mô lympho Russell, 2009.

Một số chủng adenovirus có khả năng ức chế miễn dịch bằng cách biểu hiện E3 gp19K, ngăn peptide MHC I đến màng, tránh bị CD8⁺ CTL nhận diện. E3 cũng tiết ra protein decoy (RIDα/β) làm giảm tín hiệu TNF-α, giúp virus tồn tại dài hạn Wold & Horwitz, 2007.

Phương pháp chẩn đoán

Chẩn đoán adenovirus dựa trên phối hợp lâm sàng và xét nghiệm phòng thí nghiệm:

• Nuôi cấy tế bào: mẫu tỵ hầu, nước mắt, phân hoặc sinh thiết mô nuôi trên tế bào HEp-2, A549; quan sát hiệu ứng cytopathic effect (CPE) sau 7–14 ngày.
• Phát hiện kháng nguyên: xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang trực tiếp (DFA) hoặc ELISA trên dịch hô hấp, niêm mạc mắt cho kết quả nhanh trong 1–2 giờ.
• Phát hiện bộ gen: PCR real-time định lượng DNA adenovirus trong dịch tiết hoặc huyết thanh; phương pháp nhạy và đặc hiệu, cho kết quả trong vài giờ Hoang et al., 2010.

Bảng so sánh phương pháp:

Phương pháp	Ưu điểm	Hạn chế
Nuôi cấy	Phát hiện chủng, đánh giá độc lực	Chậm (7–14 ngày), tốn kém
DFA/ELISA	Nhanh (1–2 giờ)	Độ nhạy thấp, dễ dương tính giả
PCR real-time	Độ nhạy và đặc hiệu cao, định lượng	Cần thiết bị chuyên sâu, chi phí cao

Điều trị và phòng ngừa

Hiện chưa có kháng virus đặc hiệu cho adenovirus, điều trị chủ yếu hỗ trợ triệu chứng và chăm sóc nâng đỡ: bù dịch, thuốc hạ sốt, thuốc nhỏ mắt kháng viêm. Ở bệnh nhân nặng hoặc suy giảm miễn dịch, dùng cidofovir đường tĩnh mạch liều 5 mg/kg mỗi tuần, sau đó mỗi hai tuần, có hiệu quả giảm tải lượng virus nhưng độc tính thận cao, cần theo dõi chức năng thận chặt chẽ Lederman et al., 2009.

Phòng ngừa adenovirus dựa trên vệ sinh cá nhân, khử khuẩn bề mặt bằng dung dịch chlorine hoặc ethanol 70 %, hạn chế chia sẻ đồ dùng cá nhân. Trong môi trường tập trung (nhà trẻ, quân đội), vaccine sống giảm độc lực adenovirus týp 4 và 7 được FDA phê duyệt cho binh sĩ ngăn viêm phổi adenovirus cấp CDC Vaccine.

Ứng dụng làm vector trong liệu pháp gen và vaccine

Adenovirus đã trở thành vector hàng đầu trong liệu pháp gen và vaccine nhờ khả năng truyền DNA vào nhân tế bào không phụ thuộc chu kỳ tế bào. Vector được biến đổi loại trừ gene E1–E3 để giảm sao chép và độc lực, đồng thời chèn gene điều trị hoặc gene kháng nguyên vaccine.

Ví dụ, vaccine COVID-19 của AstraZeneca (ChAdOx1-S) sử dụng vector adenovirus chimpanzee giảm độc lực, biểu hiện protein gai (Spike) của SARS-CoV-2, cho đáp ứng miễn dịch kháng thể và T cell mạnh mẽ. Hiệu quả bảo vệ 70–90 % trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III Voysey et al., 2021.

• Liệu pháp gen: điều trị thiếu hụt enzyme (SCID-X1), thoái hóa võng mạc.
• Vaccine truyền thống: Ebola (rVSV/ΔG), HIV thử nghiệm.

Hướng nghiên cứu và triển vọng tương lai

Các nghiên cứu hiện nay tập trung vào cải tiến vector adenovirus thế hệ mới: sử dụng capsid tái tổ hợp để tránh neutralizing antibodies, tái lập E3 cho phép điều hòa miễn dịch và giảm tác dụng phụ viêm. Phát triển hệ thống đóng gói tự động (helper-dependent Ad) không chứa gene virus còn lại giúp kéo dài biểu hiện gene cắm ghép đến nhiều tháng.

Ứng dụng CRISPR/Cas công suất cao cho phép chỉnh sửa bộ gen adenovirus để tăng tính an toàn và hiệu quả truyền gene. Đồng thời, kết hợp với công nghệ lipid-nanoparticle (LNP) giúp tăng khả năng phân phối và giảm phản ứng miễn dịch không mong muốn, mở ra kỷ nguyên mới trong liệu pháp gen và vaccine vector

Tài liệu tham khảo

1. Lion T. (2014). Adenovirus infections in immunocompetent and immunocompromised patients. Clinical Microbiology Reviews. https://doi.org/10.1128/CMR.00116-13
2. Wold W.S.M., Horwitz M.S. (2007). Adenoviruses. In: Knipe D.M., Howley P.M. (eds) Fields Virology, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins.
3. Russell W.C. (2009). Update on adenovirus and its vectors. Journal of General Virology. https://doi.org/10.1099/vir.0.2008/000779-0
4. CDC. Adenovirus. https://www.cdc.gov/adenovirus/index.html
5. Lederman M.M., et al. (2009). Cidofovir for adenovirus disease in immunocompromised children. Journal of Infectious Diseases. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19522954/
6. Voysey M., et al. (2021). Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222). Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-03041-1