Interleukin 6 (interleukin 6) là một cytokine đa chức năng quan trọng do nhiều loại tế bào miễn dịch và tế bào đệm tiết ra, giữ vai trò then chốt trong điều phối đáp ứng viêm cấp tính, tạo máu và biệt hóa tế bào B và T.
Cấu trúc phân tử và cơ chế truyền tín hiệu qua thụ thể
Interleukin 6 (IL-6) là một glycoprotein đơn chuỗi gồm 184 acid amin với trọng lượng phân tử dao động từ 21 đến 28 kDa tùy thuộc vào mức độ glycosyl hóa và phosphoryl hóa sau dịch mã. Về mặt cấu trúc không gian, phân tử IL-6 được cấu tạo bởi một bó bốn chuỗi xoắn alpha ngược chiều (four-helix bundle), đặc trưng cho họ cytokine nhóm I.
IL-6 thực hiện chức năng sinh học thông qua hai con đường truyền tín hiệu thụ thể riêng biệt:
- Truyền tín hiệu kinh điển (Classic signaling): IL-6 liên kết trực tiếp với thụ thể xuyên màng đặc hiệu IL-6R (CD126) trên bề mặt một số dòng tế bào nhất định (chủ yếu là tế bào gan, tế bào lympho T, lympho B và bạch cầu đơn nhân). Phức hợp IL-6/IL-6R sau đó tuyển mộ tiểu đơn vị truyền tín hiệu xuyên màng gp130 (CD130), gây ra hiện tượng dime hóa gp130 và kích hoạt dòng thác kinase nội bào JAK/STAT (đặc biệt là STAT3), MAPK và PI3K/Akt. Con đường này chủ yếu đảm nhận các chức năng tái tạo mô, chống nhiễm trùng và duy trì cân bằng nội môi.
- Truyền tín hiệu qua thụ thể hòa tan (Trans-signaling): Thụ thể IL-6R có thể bị cắt đứt khỏi màng tế bào bởi enzyme metalloproteinase (ADAM10, ADAM17) để tạo thành thụ thể hòa tan sIL-6R. Khi phức hợp IL-6/sIL-6R gắn kết với gp130 biểu hiện rộng khắp trên hầu hết các tế bào trong cơ thể (kể cả những tế bào không biểu hiện thụ thể màng IL-6R như tế bào nội mô, tế bào cơ trơn mạch máu, tế bào thần kinh), nó khởi phát phản ứng viêm mạn tính và tổn thương mô lan tỏa.
Vai trò sinh lý và bệnh lý của Interleukin 6
| Hệ cơ quan / Quá trình | Tác động sinh học của IL-6 | Cơ chế phân tử liên quan | Hệ quả lâm sàng khi rối loạn |
|---|---|---|---|
| Phản ứng pha cấp tại gan | Kích thích tế bào gan tổng hợp ồ ạt các protein pha cấp | Kích hoạt yếu tố phiên mã STAT3 gắn vào promoter gen mục tiêu | Tăng nồng độ CRP, Fibrinogen, Serum Amyloid A (SAA), Hepcidin gây thiếu máu mạn |
| Biệt hóa hệ miễn dịch | Thúc đẩy lympho B biệt hóa thành tương bào tiết kháng thể IgG/IgM; kích thích phân hóa Th17 | Hiệp đồng với TGF-beta ức chế tạo tế bào Treg, thúc đẩy biểu hiện ROR-gamma-t | Khởi phát và duy trì các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ, NMOSD |
| Hệ tạo máu | Kích thích tủy xương tăng sinh tế bào đầu dòng tủy và sinh mẫu tiểu cầu (thrombopoiesis) | Tương tác với IL-3 và Thrombopoietin (TPO) trong vi môi trường tủy | Tăng số lượng tiểu cầu và bạch cầu trung tính phản ứng trong các đợt viêm cấp |
| Chuyển hóa và nội tiết | Tác động lên vùng hạ đồi gây sốt; điều hòa thoái hóa lipid mô mỡ và kháng insulin | Kích hoạt tổng hợp Prostaglandin E2 (PGE2) tại trung tâm điều nhiệt hạ đồi | Hội chứng suy mòn (cachexia) trong ung thư, hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường |
Bão Cytokine và các liệu pháp ức chế nhắm đích IL-6
Trong các tình trạng nhiễm trùng nặng (nhiễm khuẩn huyết, hội chứng suy hô hấp cấp nặng do SARS-CoV-2) hoặc liệu pháp miễn dịch tế bào CAR-T, sự giải phóng ồ ạt và mất kiểm soát của IL-6 cùng các cytokine tiền viêm khác dẫn đến hội chứng giải phóng cytokine (Cytokine Release Syndrome - CRS), hay còn gọi là bão cytokine. Tình trạng này gây tổn thương nội mô mạch máu diện rộng, tăng tính thấm thành mạch, tụt huyết áp kháng trị, đông máu nội mạch rải rác (DIC) và suy đa tạng tử vong nhanh chóng.
Nhằm kiểm soát các bệnh lý qua trung gian IL-6, y học hiện đại đã phát triển các kháng thể đơn dòng sinh học nhắm trúng đích:
- Kháng thể ức chế thụ thể IL-6 (Anti-IL-6R): Tocilizumab và Sarilumab là các kháng thể đơn dòng gắn đặc hiệu với cả thụ thể màng và thụ thể hòa tan của IL-6, được chỉ định trong viêm khớp dạng thấp tiến triển, viêm động mạch tế bào khổng lồ và bão cytokine do CAR-T hoặc COVID-19 nặng. Satralizumab được thiết kế chuyên biệt để điều trị dự phòng tái phát rối loạn phổ viêm tủy thị thần kinh (NMOSD).
- Kháng thể trung hòa IL-6 tự do (Anti-IL-6): Siltuximab gắn trực tiếp vào cytokine IL-6 lưu hành trong huyết tương, được phê duyệt để điều trị bệnh đa u hạch ngoại vi vô căn Castleman (Idiopathic Multicentric Castleman Disease).