HER2 dương tính được xác định dựa trên những phương pháp và tiêu chuẩn xét nghiệm nào?

Tình trạng HER2 dương tính được chẩn đoán dựa trên sự phối hợp giữa hóa mô miễn dịch (IHC) và kỹ thuật lai tại chỗ (ISH/FISH) theo hướng dẫn ASCO/CAP: kết quả được coi là dương tính khi đạt điểm IHC 3+ (nhuộm màng tế bào hoàn toàn và mạnh ở > 10% tế bào ung thư xâm lấn), hoặc khi kết quả IHC 2+ được xác nhận bằng ISH/FISH với tỷ lệ ERBB2/CEP17 ≥ 2.0 hoặc số bản sao gene ERBB2 ≥ 6.0 bản sao trên mỗi tế bào.

Tại sao việc xác định tình trạng HER2 lại có ý nghĩa quyết định trong điều trị ung thư?

HER2 dương tính là dấu ấn sinh học quyết định việc lựa chọn phác đồ điều trị nhắm trúng đích phân tử. Các khối u HER2 dương tính đáp ứng đặc biệt hiệu quả với các kháng thể đơn dòng (như trastuzumab, pertuzumab), kháng thể gắn thuốc ADC (như trastuzumab deruxtecan) và thuốc ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ, giúp cải thiện đáng kể thời gian sống thêm không tiến triển và sống còn toàn bộ so với chỉ điều trị bằng hóa chất truyền thống.

Khái niệm HER2 thấp (HER2-low) có ý nghĩa gì đối với bệnh nhân ung thư?

HER2 thấp dùng để chỉ các khối u có mức biểu hiện thụ thể ở mức IHC 1+ hoặc IHC 2+ nhưng có kết quả ISH/FISH âm tính (không khuếch đại gene). Sự phát triển của các kháng thể gắn thuốc thế hệ mới có hiệu ứng bystander như trastuzumab deruxtecan đã chứng minh hiệu quả vượt trội ở nhóm bệnh nhân này, mở rộng cơ hội điều trị đích cho một lượng lớn bệnh nhân vốn trước đây được xếp loại là HER2 âm tính.

Her2 dương tính là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

HER2 dương tính là thuật ngữ chỉ tình trạng tế bào ác tính biểu hiện quá mức protein thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (HER2 – Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) trên màng tế bào, hoặc có sự khuếch đại bất thường của gene mã hóa ERBB2 trong nhân tế bào, dẫn đến sự tăng sinh mất kiểm soát và xâm lấn của khối u.

Khoảng 15–20% các trường hợp ung thư vú xâm lấn biểu hiện kiểu hình HER2 dương tính. Tình trạng này cũng xuất hiện trong ung thư dạ dày và ung thư chỗ nối dạ dày - thực quản. Trong kỷ nguyên ung thư học chính xác, tình trạng HER2 không chỉ đóng vai trò là một yếu tố tiên lượng sinh học mà còn là đích nhắm phân tử quan trọng bậc nhất để chỉ định các phác đồ điều trị nhắm trúng đích đặc hiệu.

Cơ chế sinh học phân tử của thụ thể HER2

Thụ thể HER2 là một glycoprotein xuyên màng thuộc họ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ErbB/HER (bao gồm HER1 tức EGFR, HER2, HER3 và HER4). Cấu trúc của thụ thể gồm một vùng gắn phối tử ngoại bào (extracellular domain), một đoạn xuyên màng kỵ nước đơn chuỗi và một vùng hoạt tính tyrosine kinase nằm trong tế bào chất.

Không giống như ba thành viên còn lại trong họ ErbB, thụ thể HER2 không có phối tử (ligand) trực tiếp đặc hiệu đã biết. Thụ thể này luôn duy trì cấu hình mở sẵn sàng tương tác, đóng vai trò là đối tác dị dimer hóa (heterodimerization) được ưu tiên hàng đầu của mọi thụ thể ErbB khác khi các thụ thể này liên kết với phối tử của chúng.

Trong các khối u ác tính có khuếch đại gene ERBB2, số lượng bản sao gene tăng cao dẫn đến sự biểu hiện dày đặc của hàng triệu thụ thể HER2 trên bề mặt màng tế bào. Sự hiện diện quá mức này kích hoạt quá trình tự dimer hóa hoặc tạo phức hợp dị dimer HER2-HER3 có hoạt tính dẫn truyền tín hiệu nội bào cực mạnh.

Biểu thức mô tả tiến trình khuếch đại tín hiệu sinh học:

$\text{HER2}^{\text{high}} \rightarrow \text{HER2-HER3 heterodimers} \rightarrow PI3K/Akt \uparrow \Rightarrow \text{Proliferation, Survival} \uparrow$

Sự phosphoryl hóa chéo các gốc tyrosine tại đuôi tế bào chất kích hoạt hàng loạt chuỗi truyền tín hiệu xuôi dòng quan trọng:

Con đường PI3K/Akt/mTOR: Phức hợp dị dimer HER2-HER3 trực tiếp thu hút và hoạt hóa phosphoinositide 3-kinase (PI3K), dẫn đến phosphoryl hóa Akt. Con đường này ức chế quá trình chết theo chương trình (apoptosis), tăng cường chuyển hóa năng lượng, thúc đẩy sự sống còn của tế bào ung thư và kích thích hình thành mạch máu nuôi dưỡng khối u.
Con đường MAPK/ERK: Hoạt hóa protein Ras và dòng thác phosphoryl hóa Raf/MEK/ERK dẫn đến chuyển vị các yếu tố phiên mã vào nhân tế bào, thúc đẩy chu kỳ phân bào và tăng tốc độ nhân đôi của tế bào ác tính.
Kích hoạt khả năng di căn và xâm lấn: Tín hiệu HER2 thúc đẩy sự chuyển dạng biểu mô - trung mô (EMT), làm tăng tiết các enzyme tiêu hủy chất nền ngoại bào như metalloproteinase, tạo điều kiện cho tế bào u xâm nhập vào hệ tuần hoàn mạch máu và hạch bạch huyết.

Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại theo ASCO/CAP

Xác định chính xác tình trạng HER2 là yêu cầu bắt buộc đối với mọi bệnh nhân ung thư vú xâm lấn và ung thư dạ dày tiến triển nhằm bảo đảm chỉ định thuốc nhắm trúng đích đúng đối tượng. Theo hướng dẫn đồng thuận quốc tế của Hội Ung thư Nội khoa Hoa Kỳ và Trường Đại học Bệnh học Hoa Kỳ (ASCO/CAP), hai kỹ thuật xét nghiệm chuẩn mực được áp dụng phối hợp gồm:

Hóa mô miễn dịch (IHC): Phương pháp đánh giá mức độ biểu hiện và vị trí phân bố của protein HER2 trên màng tế bào u tại các lát cắt mô bệnh học.
Lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) hoặc lai tại chỗ bạc (ISH): Kỹ thuật sinh học phân tử đo lường chính xác số lượng bản sao gene ERBB2 tương quan với đầu dò tâm động CEP17 trong nhân tế bào khối u.

Tiêu chuẩn diễn giải kết quả xét nghiệm được quy định cụ thể như sau:

Phương pháp xét nghiệm	Điểm số / Chỉ số đánh giá	Phân loại kết quả	Hành động lâm sàng khuyến nghị
Hóa mô miễn dịch (IHC)	IHC 0	HER2 âm tính	Không chỉ định liệu pháp kháng HER2 tiêu chuẩn
Hóa mô miễn dịch (IHC)	IHC 1+	HER2 âm tính (hoặc HER2 thấp)	Xem xét nhóm HER2 thấp nếu tái phát hoặc tiến xa
Hóa mô miễn dịch (IHC)	IHC 2+	Ranh giới nghi ngờ (Equivocal)	Bắt buộc làm tiếp xét nghiệm ISH/FISH để xác định
Hóa mô miễn dịch (IHC)	IHC 3+	HER2 dương tính	Đủ điều kiện điều trị thuốc kháng HER2 đặc hiệu
Lai tại chỗ (ISH/FISH)	Tỷ lệ ERBB2/CEP17 < 2.0 và bản sao gene < 4.0	HER2 âm tính	Không có khuếch đại gene
Lai tại chỗ (ISH/FISH)	Tỷ lệ ERBB2/CEP17 ≥ 2.0 hoặc bản sao gene ≥ 6.0	HER2 dương tính	Có khuếch đại gene, đủ điều kiện điều trị đích

Đồng thuận ASCO/CAP quy định tiêu chuẩn nhuộm IHC 3+ là tình trạng nhuộm màng tế bào hoàn toàn, liên tục và đậm nét ở trên 10% các tế bào ung thư xâm lấn. Đối với các trường hợp IHC 2+, mẫu mô bắt buộc phải được kiểm tra phản hồi bằng phương pháp ISH/FISH; nếu tỷ lệ ERBB2/CEP17 đạt từ 2.0 trở lên hoặc số bản sao gene đạt từ 6.0 trở lên, khối u được kết luận chắc chắn là HER2 dương tính.

Đặc điểm mô bệnh học và tiên lượng

Khối u mang kiểu hình HER2 dương tính thường có các đặc trưng giải phẫu bệnh ác tính rõ nét so với các phân nhóm phân tử khác:

Độ mô học cao, tốc độ phân bào nhanh và xu hướng hoại tử trung tâm trong lòng u.
Tỷ lệ di căn hạch vùng nách hoặc hạch trung thất cao ngay tại thời điểm chẩn đoán ban đầu.
Xu hướng di căn tạng xa ưu tiên đến não, gan và phổi trong các giai đoạn tiến triển.
Thường đi kèm tình trạng thụ thể nội tiết estrogen (ER) và progesterone (PR) âm tính, dẫn đến giảm đáp ứng với các phác đồ nội tiết tố thông thường.

Trước năm 2001, khi chưa có thuốc sinh học nhắm trúng đích, HER2 dương tính từng là một dấu ấn sinh học mang tiên lượng rất xấu, gắn liền với thời gian sống thêm ngắn và tỷ lệ tái phát sớm sau phẫu thuật cắt bỏ u.

Tiến bộ trong liệu pháp điều trị nhắm trúng đích

Sự ra đời của các liệu pháp sinh học nhắm trúng đích đã làm thay đổi hoàn toàn cục diện điều trị và tiên lượng sống còn của bệnh nhân ung thư HER2 dương tính, biến một phân nhóm bệnh ác tính nguy hiểm thành nhóm bệnh có nhiều phác đồ điều trị hiệu quả cao.

Các nhóm thuốc điều trị đích chính bao gồm:

Kháng thể đơn dòng nhân hóa (Monoclonal Antibodies): Điển hình là trastuzumab và pertuzumab. Trastuzumab gắn đặc hiệu vào tiểu phần IV của miền ngoại bào thụ thể HER2, ngăn chặn sự cắt rời thụ thể, ức chế tín hiệu nội bào và kích hoạt cơ chế độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) qua trung gian tế bào tiêu diệt tự nhiên. Trong khi đó, pertuzumab gắn vào tiểu phần II, trực tiếp ngăn cản sự hình thành phức hợp dị dimer giữa HER2 và HER3.
Phức hợp kháng thể gắn thuốc (Antibody-Drug Conjugates – ADC): Đây là bước tiến vượt bậc của dược lý học hiện đại. Thuốc bao gồm một kháng thể kháng HER2 liên kết với các phân tử hóa chất gây độc tế bào thông qua cầu nối phân tử chọn lọc. Khi kháng thể gắn vào thụ thể, toàn bộ phức hợp được nhập bào và giải phóng hóa chất trực tiếp bên trong tế bào ác tính, giảm thiểu tối đa tác dụng phụ trên mô lành. Các thuốc tiêu biểu gồm ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) và trastuzumab deruxtecan.
Thuốc ức chế Tyrosine Kinase phân tử nhỏ (TKI): Điển hình là lapatinib, neratinib và tucatinib. Các thuốc này xâm nhập qua màng tế bào, gắn vào vùng gắn ATP nội bào của thụ thể để khóa chặt hoạt tính enzyme kinase, đặc biệt có khả năng vượt qua hàng rào máu - não để điều trị các tổn thương di căn hệ thần kinh trung ương.

Bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng then chốt

Hiệu quả của các liệu pháp kháng HER2 đã được xác lập vững chắc thông qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng mang tính bước ngoặt:

Thử nghiệm của Slamon và cộng sự (công bố năm 2001 trên Tạp chí Y học New England): Nghiên cứu bản lề chứng minh rằng việc phối hợp trastuzumab vào phác đồ hóa trị ở bệnh nhân ung thư vú di căn có HER2 dương tính làm giảm 20% nguy cơ tử vong, đồng thời kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ trung vị từ 20.3 tháng lên 25.1 tháng so với hóa trị đơn thuần.
Thử nghiệm ToGA (công bố năm 2010 trên tạp chí The Lancet): Nghiên cứu ToGA do Bang và các đồng nghiệp tiến hành khẳng định vai trò của liệu pháp nhắm trúng đích trong ung thư đường tiêu hóa. Bổ sung trastuzumab vào hóa trị liệu nền tảng giúp kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ trung vị từ 11.1 tháng lên 13.8 tháng ở bệnh nhân ung thư dạ dày hoặc ung thư chỗ nối dạ dày - thực quản tiến xa có HER2 dương tính.
Thử nghiệm DESTINY-Breast01 (công bố năm 2020 trên Tạp chí Y học New England): Nghiên cứu của Modi và cộng sự chứng minh kháng thể gắn thuốc thế hệ mới trastuzumab deruxtecan đem lại tỷ lệ đáp ứng khách quan ấn tượng lên tới 60.9% ở những bệnh nhân ung thư vú di căn HER2 dương tính đã kháng qua nhiều phác đồ điều trị trước đó.

Khái niệm HER2 thấp và sự chuyển dịch mô hình điều trị

Trước đây, tình trạng HER2 trong ung thư được phân loại theo hình thức nhị phân tuyệt đối: hoặc dương tính (IHC 3+ hoặc FISH dương) hoặc âm tính. Tuy nhiên, sự phát triển của các thế hệ kháng thể gắn thuốc có hiệu ứng tiêu diệt tế bào lân cận (bystander effect) mạnh mẽ đã làm thay đổi sâu sắc quan niệm này.

Khái niệm HER2 thấp (HER2-low) ra đời để chỉ các khối u có kết quả xét nghiệm IHC 1+, hoặc IHC 2+ nhưng lai tại chỗ ISH âm tính. Thử nghiệm mang tính lịch sử DESTINY-Breast04 do Modi và cộng sự công bố năm 2022 trên Tạp chí Y học New England đã chứng minh trastuzumab deruxtecan kéo dài thời gian sống không tiến triển trung vị lên 9.9 tháng so với 5.1 tháng của hóa trị tiêu chuẩn ở bệnh nhân ung thư vú di căn có HER2 thấp.

Phát hiện này đánh dấu sự chuyển dịch quan trọng từ mô hình phân loại nhị phân sang mô hình phổ liên tục của mức độ biểu hiện thụ thể, mở rộng cơ hội tiếp cận liệu pháp nhắm đích cho phần lớn bệnh nhân ung thư vốn trước đây chỉ có thể điều trị bằng hóa chất truyền thống.

Độc tính và quản lý an toàn điều trị

Mặc dù đem lại hiệu quả lâm sàng vượt trội, các thuốc nhắm đích HER2 đòi hỏi quy trình theo dõi an toàn nghiêm ngặt để kiểm soát các tác dụng không mong muốn đặc thù:

Độc tính trên cơ tim: Trastuzumab và các thuốc kháng HER2 có thể gây ức chế cơ chế tự sửa chữa của tế bào cơ tim, biểu hiện bằng sự sụt giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF). Bệnh nhân cần được siêu âm tim định kỳ trong suốt quá trình điều trị để phát hiện sớm rối loạn chức năng tâm thu.
Bệnh phổi kẽ và viêm phổi do thuốc: Đây là độc tính nghiêm trọng cần lưu tâm hàng đầu khi sử dụng kháng thể gắn thuốc trastuzumab deruxtecan. Người bệnh cần được chụp cắt lớp vi tính lồng ngực và theo dõi sát sao các triệu chứng ho khan, khó thở.
Độc tính tiêu hóa và thần kinh: Các thuốc ức chế tyrosine kinase như lapatinib thường gây tiêu chảy kéo dài và phát ban da, đòi hỏi điều chỉnh liều và điều trị hỗ trợ kịp thời.

Cơ chế kháng thuốc và xu hướng phát triển tương lai

Hiện tượng kháng thuốc vẫn là rào cản lớn trong điều trị dài hạn các khối u HER2 dương tính. Các cơ chế kháng thuốc chính đã được ghi nhận bao gồm:

Sự xuất hiện của các dạng đột biến cắt cụt thụ thể p95HER2 làm mất vị trí gắn của trastuzumab trên miền ngoại bào.
Kích hoạt bù trừ các con đường truyền tín hiệu song song như thụ thể IGF-1R, c-Met hoặc đột biến hoạt hóa tiểu phần xúc tác PIK3CA.
Mất biểu hiện của protein ức chế khối u PTEN, khiến con đường Akt duy trì trạng thái hoạt hóa liên tục bất chấp sự phong tỏa thụ thể màng.

Để vượt qua những trở ngại này, các chiến lược nghiên cứu đang tập trung phát triển các kháng thể đặc hiệu kép (bispecific antibodies), tối ưu hóa các phân tử ức chế kinase thế hệ mới có khả năng gắn kết không thuận nghịch, và kết hợp thuốc kháng HER2 với các chất ức chế trúng đích miễn dịch nhằm mang lại sự sống còn lâu dài và bền vững cho người bệnh.