Hội chứng Leigh (subacute necrotizing encephalomyelopathy, viết tắt là SNEM) là một bệnh lý thoái hóa thần kinh tiến triển nghiêm trọng ở trẻ em, bắt nguồn từ tình trạng khiếm khuyết chuỗi phosphoryl hóa oxy hóa và suy giảm khả năng sản sinh năng lượng adenosin triphosphat tại ty thể. Bệnh lý này đặc trưng bởi các tổn thương dạng hoại tử và thoái hóa xốp đối xứng ở các cấu trúc sâu của hệ thần kinh trung ương như thân não, hạch nền và tủy sống. Bài viết này trình bày toàn diện về cơ chế sinh học phân tử, căn nguyên di truyền trên cả hai hệ gen, biểu hiện lâm sàng, tiêu chuẩn chẩn đoán hình ảnh học, các hướng điều trị hỗ trợ và dữ liệu nghiên cứu thực tế.
Lịch sử khám phá và bản chất giải phẫu bệnh
Hội chứng được định danh theo tên của bác sĩ thần kinh học người Anh Denis Leigh. Năm 1951, Denis Leigh lần đầu tiên mô tả bệnh lý thần kinh hoại tử bán cấp ở một trẻ nhũ nhi trên tạp chí Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. Bệnh nhi xuất hiện tình trạng thoái lui phát triển vận động nhanh chóng, suy hô hấp và mất thị lực, sau đó tử vong khi còn rất nhỏ.
Về mặt vi thể và giải phẫu bệnh, các vùng tổn thương mô học đặc trưng của hội chứng Leigh bao gồm hiện tượng thoái hóa xốp mô thần kinh (spongiform degeneration), sự tăng sinh dày đặc của các mao mạch máu nhỏ và phản ứng tăng sinh tế bào hình sao (gliosis). Ngược lại với các tổn thương do nhồi máu não do tắc mạch máu lớn, các thân tế bào neuron tại khu vực tổn thương của hội chứng Leigh tương đối được bảo tồn trong giai đoạn sớm, trong khi vỏ bao myelin và sợi trục bị phá hủy nghiêm trọng. Vị trí tổn thương đối xứng hai bên tại nhân bèo (putamen), nhân đuôi, đồi thị, chất xám quanh cống Sylvius, nhân thần kinh sọ và bó tháp ở cầu não và hành não.
Cơ chế bệnh sinh: Rối loạn chuỗi phosphoryl hóa oxy hóa ty thể
Ty thể là cơ quan sản sinh năng lượng chính của tế bào thông qua chuỗi truyền điện tử (electron transport chain) và quá trình phosphoryl hóa oxy hóa (OXPHOS). Chuỗi hô hấp này bao gồm năm phức hợp protein đa tiểu đơn vị nằm tại màng trong ty thể:
- Phức hợp I (NADH:ubiquinone oxidoreductase): Điểm tiếp nhận điện tử đầu tiên từ phân tử NADH, vận chuyển điện tử tới coenzyme Q10 và bơm proton qua màng trong.
- Phức hợp II (Succinate dehydrogenase): Phức hợp duy nhất được mã hóa hoàn toàn bởi các gen trong nhân tế bào, xúc tác quá trình oxy hóa succinat thành fumarat trong chu trình Krebs.
- Phức hợp III (Coenzyme Q : cytochrome c oxidoreductase): Tiếp nhận điện tử từ dạng khử của coenzyme Q10 và chuyển tới cytochrome c.
- Phức hợp IV (Cytochrome c oxidase): Xúc tác phản ứng khử oxy phân tử thành nước, là phức hợp then chốt duy trì gradient điện hóa proton.
- Phức hợp V (ATP synthase): Sử dụng thế năng dòng proton quay ngược trở lại chất nền ty thể để tổng hợp phân tử ATP từ ADP và phosphat vô cơ.
Hệ thần kinh trung ương là cơ quan tiêu thụ năng lượng chuyển hóa hiếu khí cao nhất trong cơ thể nhưng có khả năng dự trữ năng lượng rất hạn chế. Khi chuỗi OXPHOS bị suy giảm hoạt tính do đột biến gen, các tế bào neuron và tế bào thần kinh đệm rơi vào tình trạng khủng hoảng năng lượng tế bào. Hậu quả trực tiếp là quá trình đường phân kỵ khí bị kích hoạt bù trừ quá mức, dẫn đến tích tụ pyruvate và chuyển hóa thành acid lactic, gây toan chuyển hóa lactic trong máu và dịch não tủy. Đồng thời, sự tích tụ các gốc oxy hóa tự do (reactive oxygen species, ROS) gây tổn thương màng lipid, phá hủy ty thể lân cận và kích hoạt con đường chết tế bào theo chương trình (apoptosis).
Căn nguyên di truyền học: Hai hệ gen và tính không đồng nhất cao
Hội chứng Leigh là một trong những rối loạn ty thể có tính không đồng nhất di truyền phức tạp nhất trong y học hiện đại. Các gen gây bệnh có thể nằm trên hệ gen ty thể (DNA ty thể, mtDNA) hoặc hệ gen nhân tế bào (DNA nhân, nDNA).
Trong bài tổng quan hệ thống trên tạp chí Annals of Neurology, Lake và cộng sự (2015) xác định hội chứng Leigh là dạng biểu hiện phổ biến nhất của bệnh ty thể ở trẻ em, liên quan đến các đột biến gây bệnh ở hơn 75 gen đơn lẻ được mã hóa bởi cả hai hệ gen gồm DNA ty thể và DNA nhân tế bào. Sự phát triển vượt bậc của công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) đã cho phép phát hiện thêm hàng loạt biến thể mới, mở rộng đáng kể hiểu biết về phổ bệnh lý này.
Nghiên cứu kinh điển của Rahman và cộng sự (1996) trên 67 bệnh nhân thuộc 56 phả hệ đã làm sáng tỏ nhiều đặc điểm phân tử then chốt:
- Ghi nhận 11 bệnh nhân mang đột biến điểm DNA ty thể, điển hình là đột biến nucleotide nt 8993 T>G, nt 8993 T>C hoặc nt 8344 A>G.
- Phát hiện 29 bệnh nhân có khiếm khuyết enzym chuỗi hô hấp tế bào, bao gồm 13 ca suy giảm phức hợp I, 9 ca suy giảm phức hợp IV và 7 ca suy giảm phức hợp pyruvate dehydrogenase (PDHC).
- Trong số các bệnh nhân thiếu hụt phức hợp PDHC, có 6 bệnh nhân mang đột biến gen liên kết nhiễm sắc thể X nằm trên gen mã hóa tiểu đơn vị E1alpha.
Nghiên cứu của Rahman và cs. (1996) cũng chỉ ra rằng việc quy chụp tất cả các trường hợp hội chứng Leigh theo quy luật di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường là một sai lầm phổ biến trong quá khứ, bởi vì các đột biến di truyền theo dòng mẹ qua mtDNA và di truyền liên kết nhiễm sắc thể X chiếm tỷ lệ đáng kể trong quần thể bệnh nhân.
| Hệ gen | Phương thức di truyền | Các gen tiêu biểu | Cơ chế phân tử và phức hợp liên quan |
|---|---|---|---|
| DNA nhân tế bào (nDNA) | Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường | SURF1, NDUFS, NDUFV, SCO2, COX10, SDHA | Đột biến các tiểu đơn vị cấu trúc hoặc protein lắp ráp của phức hợp I, II, IV; gen SURF1 thường gây thiếu hụt phức hợp IV. |
| DNA nhân tế bào (nDNA) | Di truyền liên kết nhiễm sắc thể X | PDHA1 | Mã hóa tiểu đơn vị E1alpha của phức hợp pyruvate dehydrogenase, làm suy giảm chuyển hóa pyruvate thành acetyl-CoA. |
| DNA ty thể (mtDNA) | Di truyền theo dòng mẹ | MT-ATP6, MT-ND1 đến MT-ND6, MT-TL1, MT-TK | Đột biến gen cấu trúc phức hợp V (như m.8993T>G/C) hoặc các gen RNA vận chuyển ty thể, phụ thuộc vào mức độ dị chất heteroplasmy. |
Hiện tượng dị chất ty thể (Heteroplasmy) và ngưỡng bệnh lý
Mỗi tế bào người chứa từ hàng trăm đến hàng ngàn bản sao DNA ty thể. Khi xảy ra đột biến trên mtDNA, các phân tử mtDNA đột biến cùng tồn tại song song với các phân tử mtDNA bình thường trong cùng một tế bào, tạo nên hiện tượng gọi là dị chất (heteroplasmy). Tỷ lệ phần trăm giữa số lượng bản sao đột biến và tổng số bản sao mtDNA quyết định mức độ suy giảm chức năng tổng hợp ATP.
Tế bào chỉ biểu hiện triệu chứng bệnh lý lâm sàng khi tỷ lệ dị chất vượt qua một ngưỡng tới hạn nhất định, thường dao động tùy theo nhu cầu năng lượng của từng loại mô chuyên biệt. Mô não và cơ tim có nhu cầu tiêu thụ năng lượng cao nên có ngưỡng chịu đựng thấp hơn so với các mô khác. Nếu tỷ lệ dị chất trên gen MT-ATP6 ở mức vừa phải, bệnh nhân có thể chỉ biểu hiện hội chứng yếu cơ, mất điều hòa và viêm võng mạc sắc tố (hội chứng NARP); nhưng khi tỷ lệ đột biến vượt quá ngưỡng rất cao, kiểu hình sẽ chuyển thành hội chứng Leigh hoại tử bán cấp với tiên lượng đặc biệt nặng nề.
Đặc điểm lâm sàng và diễn tiến tự nhiên
Hội chứng Leigh thường biểu hiện triệu chứng trong những năm đầu đời, thường khởi phát sau một đợt nhiễm trùng hô hấp, sốt cao hoặc stress chuyển hóa cấp tính. Nghiên cứu thuần tập đa trung tâm của Sofou và cộng sự (2014) trên 130 bệnh nhân tại 8 trung tâm chuyên khoa ty thể ở châu Âu đã cung cấp bức tranh toàn cảnh về diễn tiến tự nhiên của bệnh lý này:
- Độ tuổi khởi phát bệnh trung vị là 7 tháng tuổi, trong đó 80,8% bệnh nhân bắt đầu xuất hiện triệu chứng trước 2 tuổi.
- Biểu hiện rối loạn vận động là triệu chứng lâm sàng phổ biến hàng đầu, bao gồm giảm trương lực cơ trục thân, tăng trương lực cơ ngoại biên, rung giật cơ và rối loạn phối hợp động tác.
- Rối loạn thị giác và vận nhãn xuất hiện thường xuyên với các dấu hiệu sụp mí, liệt vận nhãn tiến triển, rung giật nhãn cầu và teo dây thần kinh thị giác.
- Các cơn co giật động kinh xuất hiện ở 40% bệnh nhân trong suốt quá trình theo dõi lâm sàng.
- Khoảng 44% bệnh nhân trải qua các đợt bùng phát cấp tính phải nhập viện điều trị khẩn cấp, nguyên nhân kích hoạt chủ yếu là do các đợt nhiễm trùng thông thường.
- Hội chứng có tiên lượng tử vong rất cao; trong nghiên cứu thuần tập này, 39% bệnh nhân tử vong trước 21 tuổi với độ tuổi trung vị khi tử vong là 2,4 tuổi, chủ yếu do biến chứng suy hô hấp trung ương cấp tính hoặc nhiễm trùng huyết thứ phát.
Phương pháp chẩn đoán
Chẩn đoán hội chứng Leigh đòi hỏi sự kết hợp chặt chẽ giữa lâm sàng thần kinh nhi khoa, xét nghiệm hóa sinh chuyển hóa, chẩn đoán hình ảnh thần kinh và phân tích di truyền học phân tử:
- Chụp cộng hưởng từ sọ não (MRI): Là tiêu chuẩn vàng về chẩn đoán hình ảnh. Tổn thương điển hình biểu hiện là các vùng tăng tín hiệu đối xứng trên chuỗi xung T2 và FLAIR, giảm tín hiệu trên T1 ở vùng hạch nền (đặc biệt là nhân bèo và đồi thị), chất xám quanh cống não, nhân đỏ và chất đen ở cuống não. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (MRS) tại vùng tổn thương thường phát hiện đỉnh nhọn đôi của lactate đảo ngược phản ánh tình trạng tích tụ acid lactic cục bộ trong mô não.
- Xét nghiệm hóa sinh chuyển hóa: Định lượng nồng độ acid lactic và pyruvate trong huyết tương và dịch não tủy. Tỷ lệ lactate trên pyruvate tăng cao gợi ý rõ rệt khiếm khuyết chuỗi hô hấp ty thể hoặc phức hợp pyruvate dehydrogenase.
- Phân tích di truyền phân tử: Ứng dụng giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (WES) hoặc giải trình tự toàn bộ hệ gen (WGS) phối hợp giải trình tự sâu hệ gen ty thể để xác định chính xác đột biến gây bệnh và tỷ lệ dị chất heteroplasmy.
Nghiên cứu lâm sàng và di truyền tại Việt Nam
Tại Việt Nam, các bệnh lý ty thể nói chung và hội chứng Leigh nói riêng đang ngày càng được nhận diện chính xác hơn nhờ sự phát triển của chuyên ngành thần kinh nhi khoa và di truyền phân tử lâm sàng. Báo cáo của Weerasinghe và cộng sự (2018) công bố trên tạp chí Molecular Medicine Reports đã mô tả chi tiết ca bệnh hội chứng Leigh đầu tiên tại Việt Nam được xác định đột biến DNA ty thể tại vị trí 8993 bp.
Nghiên cứu của Weerasinghe và cộng sự (2018) ghi nhận một trẻ nam 21 tháng tuổi tại Việt Nam xuất hiện các triệu chứng động kinh, yếu cơ và nôn mửa kèm theo sốt cao. Hình ảnh cộng hưởng từ sọ não ghi nhận các tổn thương tăng tín hiệu đối xứng đặc trưng tại hành não lưng, cuống não và hạch nền. Phân tích di truyền phân tử bằng phương pháp PCR-RFLP và giải trình tự DNA khẳng định bệnh nhi mang đột biến m.8993T>C trên gen MT-ATP6 với tỷ lệ dị chất heteroplasmy rất cao đạt 94,00% trong tế bào máu ngoại vi.
Khảo sát phả hệ gồm nhiều thế hệ trong gia đình của bệnh nhi này cho thấy đột biến di truyền theo dòng mẹ từ người bà ngoại, mẹ và các dì. Mặc dù người mẹ và các anh chị em họ mang tỷ lệ đột biến từ trung bình đến cao nhưng chưa có biểu hiện lâm sàng rõ rệt, chứng minh rõ quy luật ngưỡng bệnh lý khắt khe của các đột biến trên hệ gen ty thể trong quần thể người Việt.
Nguyên tắc quản lý lâm sàng và điều trị
Hiện nay chưa có liệu pháp điều trị khỏi hoàn toàn đối với hội chứng Leigh. Chiến lược quản lý chủ yếu tập trung vào điều trị triệu chứng, hỗ trợ chức năng cơ quan và dự phòng các đợt bùng phát chuyển hóa cấp tính:
- Liệu pháp hỗ trợ chuyển hóa ty thể: Sử dụng phối hợp các hợp chất tăng cường chức năng chuỗi hô hấp (cocktail ty thể) bao gồm coenzyme Q10 hoặc đồng đẳng idebenone để hỗ trợ truyền điện tử; thiamine (vitamin B1) liều cao đặc biệt có hiệu quả ở các trường hợp khiếm khuyết phức hợp pyruvate dehydrogenase hoặc gen SLC19A3; riboflavin (vitamin B2) để hỗ trợ phức hợp I và II; L-carnitine để vận chuyển acid béo qua màng ty thể.
- Chế độ dinh dưỡng chuyên biệt: Chế độ ăn sinh ceton (ketogenic diet) giàu chất béo và nghèo carbohydrat có thể mang lại lợi ích rõ rệt cho bệnh nhân thiếu hụt phức hợp pyruvate dehydrogenase do cung cấp nguồn năng lượng acetyl-CoA trực tiếp từ quá trình oxy hóa thể ceton mà không phụ thuộc vào chu trình đường phân. Tuy nhiên chế độ ăn sinh ceton chống chỉ định nghiêm ngặt ở những bệnh nhân thiếu hụt phức hợp pyruvate carboxylase.
- Quản lý cấp cứu đợt bùng phát: Khi bệnh nhân xuất hiện nhiễm trùng hoặc sốt cao, cần tích cực hạ sốt, điều trị kháng sinh sớm, truyền dịch duy trì nồng độ glucose thích hợp để tránh dị hóa tế bào, đồng thời theo dõi sát tình trạng toan lactic máu và chức năng hô hấp.
- Tư vấn di truyền và chẩn đoán trước sinh: Do nguy cơ tái mắc cao trong các lần sinh sau, các gia đình có trẻ mắc hội chứng Leigh cần được tư vấn di truyền chuyên sâu, thực hiện sàng lọc trước sinh hoặc chẩn đoán di truyền tiền làm tổ (PGD) để lựa chọn phôi không mang đột biến gây bệnh.