Bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström có chữa khỏi hoàn toàn được không?

Theo các hướng dẫn điều trị quốc tế tính đến năm 2023, bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström nhìn chung là bệnh lý mạn tính không thể chữa khỏi hoàn toàn nhưng có thể kiểm soát hiệu quả trong thời gian dài. Nhiều bệnh nhân duy trì thời gian sống thêm không tiến triển bệnh kéo dài nhiều năm nhờ các phác đồ hóa miễn dịch hoặc thuốc ức chế BTK thế hệ mới.

Hội chứng tăng độ quánh máu trong bệnh Waldenström biểu hiện như thế nào?

Hội chứng tăng độ quánh máu xảy ra khi nồng độ IgM huyết thanh tăng cao vượt mức 40 g/L, cản trở lưu thông tuần hoàn vi mạch. Biểu hiện điển hình gồm nhìn mờ, giãn tĩnh mạch võng mạc hình chuỗi xúc xích, xuất huyết võng mạc, đau đầu, chóng mặt, ù tai và xuất huyết niêm mạc mũi hoặc nướu răng.

Khi nào người bệnh Waldenström cần bắt đầu điều trị thay vì theo dõi?

Theo khuyến cáo của Hội thảo Quốc tế về Bệnh Waldenström (IWWM), người bệnh không có triệu chứng cần được theo dõi chủ động mà không điều trị ngay. Can thiệp điều trị chỉ bắt đầu khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng rõ rệt như thiếu máu tiến triển (hemoglobin dưới 100 g/L), hội chứng tăng độ quánh máu, bệnh thần kinh ngoại biên tiến triển, phì đại nội tạng gây chèn ép hoặc hội chứng B toàn thân.

Bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström là gì?

Bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström (Waldenström macroglobulinemia) là một thể u lympho tế bào B tiến triển chậm (độ ác tính thấp), đặc trưng bởi sự thâm nhiễm của các tế bào lympho dạng tương bào vào tủy xương kèm theo sự tăng sinh quá mức globulin miễn dịch đơn dòng loại IgM trong huyết thanh. Đây là một rối loạn tăng sinh lympho hiếm gặp, được Tổ chức Y tế Thế giới xếp vào nhóm u lympho tế bào lympho tương bào (lymphoplasmacytic lymphoma) có tổn thương tủy xương và mang đỉnh protein đơn dòng IgM. Bài viết này trình bày toàn diện về cơ chế sinh học phân tử, biểu hiện lâm sàng, tiêu chuẩn chẩn đoán phân biệt, các hệ thống phân tầng tiên lượng quốc tế và chiến lược điều trị cập nhật của bệnh lý này.

Cơ chế bệnh sinh và sinh học phân tử

Bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström phát sinh từ sự chuyển dạng ác tính của tế bào lympho B trưởng thành sau trung tâm mầm ở giai đoạn biệt hóa dở dang giữa tế bào B nhớ và tương bào. Quá trình này dẫn đến sự tích tụ đồng thời của dòng tế bào lympho tương bào ác tính trong các cơ quan tạo máu và sự giải phóng ồ ạt một lượng lớn phân tử IgM đơn dòng vào hệ tuần hoàn.

Đặc tính của tế bào lympho tương bào và phân tử IgM

Dòng tế bào tân sinh trong bệnh Waldenström thể hiện tính không đồng nhất về mặt hình thái, bao gồm hỗn hợp các tế bào lympho nhỏ, tế bào dạng tương bào (plasmacytoid lymphocytes) và tương bào trưởng thành. Về mặt kiểu hình miễn dịch, quần thể tế bào này đồng biểu hiện các kháng nguyên bề mặt đặc trưng của dòng tế bào B (CD19, CD20, CD22) cùng các dấu ấn tương bào (CD38, CD138), nhưng thường âm tính với CD5, CD10 và CD23.

Globulin miễn dịch M (IgM) do dòng tế bào này tiết ra tồn tại chủ yếu ở cấu trúc pentamer hình sao gồm năm tiểu đơn vị kết nối qua chuỗi J, với khối lượng phân tử khổng lồ xấp xỉ 970 kDa. Do kích thước phân tử lớn, khoảng 80% tổng lượng IgM phân bố cố định trong lòng mạch máu, không dễ dàng khuếch tán vào dịch gian bào. Khi nồng độ IgM huyết thanh tăng cao vượt bậc, tương tác ma sát giữa các đại phân tử này và các thành phần hữu hình trong máu làm biến đổi sâu sắc các đặc tính lưu biến học của máu, dẫn đến hiện tượng ứ trệ tuần hoàn vi mạch.

Đột biến soma MYD88 L265P

Một bước ngoặt quan trọng trong việc làm sáng tỏ sinh học phân tử của bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström là phát hiện của Treon và cộng sự năm 2012 thông qua kỹ thuật giải trình tự toàn bộ hệ gen. Nghiên cứu xác định đột biến soma điểm MYD88 L265P tại codon 265 xuất hiện ở 91% bệnh nhân mắc bệnh lý này. Các nghiên cứu mở rộng sau đó xác nhận tỷ lệ hiện diện của đột biến đạt từ 90% đến 95% ở các trường hợp được chẩn đoán xác định.

Về cơ chế hoạt động, đột biến thay thế đơn nucleotide chuyển đổi leucine thành proline tại vị trí 265 của protein tiếp hợp truyền tín hiệu MYD88. Sự biến đổi cấu trúc này kích hoạt quá trình tự lắp ráp bất thường của phức hợp myddosome bao gồm MYD88, IRAK4 và IRAK1. Phức hợp này truyền tín hiệu phosphoryl hóa liên tục, dẫn đến hoạt hóa mạnh mẽ yếu tố phiên mã NF-κB và kích hoạt enzyme Bruton tyrosine kinase (BTK). Con đường tín hiệu này cung cấp tín hiệu sinh tồn liên tục, ức chế quá trình chết theo chương trình và kích thích sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào u. Đáng chú ý, đột biến MYD88 L265P cực kỳ hiếm gặp ở các bệnh lý u tương bào đa u tủy xương với tỷ lệ dưới 1%, biến đây thành dấu ấn di truyền then chốt để phân biệt hai bệnh lý.

Đột biến gen CXCR4

Bên cạnh MYD88, đột biến soma tại thụ thể chemokine CXCR4 là bất thường di truyền phổ biến thứ hai, được phát hiện ở khoảng 30% đến 40% người bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström (Castillo và cs., 2020). Phần lớn các đột biến xảy ra ở đoạn đuôi carboxyl nội bào của thụ thể, tương tự như các đột biến gây hội chứng WHIM bẩm sinh.

Các đột biến này làm suy giảm quá trình khử hoạt và nhập bào của thụ thể CXCR4 sau khi gắn kết với phối tử đặc hiệu CXCL12 (SDF-1). Kết quả là thụ thể duy trì trạng thái hoạt động kéo dài, tăng cường khả năng bám dính và khu trú của tế bào lympho tương bào vào hốc vi môi trường tủy xương. Trên lâm sàng, đột biến CXCR4 có liên quan chặt chẽ với nồng độ IgM huyết thanh cao hơn, mức độ thâm nhiễm tủy nặng hơn và làm chậm thời gian đáp ứng đối với các thuốc ức chế BTK như ibrutinib.

Phân loại phân tử theo hồ sơ hệ gen

Sự kết hợp giữa tình trạng đột biến MYD88 và CXCR4 chia bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström thành ba phân nhóm sinh học phân tử riêng biệt, có ý nghĩa quyết định đối với tiên lượng và lựa chọn điều trị:

Phân nhóm MYD88mut CXCR4WT: Chiếm khoảng 50% đến 60% tổng số bệnh nhân. Đây là phân nhóm có đáp ứng điều trị nhạy nhất và nhanh nhất với các liệu pháp ức chế BTK, tỷ lệ đáp ứng một phần rất tốt đạt mức cao.
Phân nhóm MYD88mut CXCR4mut: Chiếm khoảng 30% đến 40% bệnh nhân. Nhóm này có gánh nặng bệnh ban đầu cao hơn, thời gian để thuốc ức chế BTK đơn trị liệu đạt hiệu quả tối đa thường kéo dài hơn.
Phân nhóm MYD88 thể hoang dại (MYD88WT CXCR4WT): Chiếm khoảng 5% đến 10% trường hợp. Nhóm bệnh nhân này có tiên lượng điều trị kém hơn, thời gian sống thêm ngắn hơn và ít đáp ứng với các thuốc ức chế BTK đơn trị liệu.

Biểu hiện lâm sàng và biến chứng

Bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström thường khởi phát âm thầm ở người lớn tuổi, với độ tuổi trung vị tại thời điểm chẩn đoán là khoảng 70 tuổi và nam giới chiếm khoảng 60% trường hợp (Gertz, 2023). Các triệu chứng xuất hiện do sự kết hợp của hai cơ chế chính: sự thâm nhiễm trực tiếp của tế bào u vào tủy xương cùng các cơ quan lympho, và tác động lý hóa, miễn dịch của phân tử IgM đơn dòng trong tuần hoàn.

Hội chứng tăng độ quánh máu (Hyperviscosity syndrome)

Hội chứng tăng độ quánh máu là một biến chứng kinh điển và đặc trưng nhất của bệnh. Ở người bình thường, độ nhớt huyết thanh tương đối dao động từ 1.4 đến 1.8 cP. Triệu chứng lâm sàng của hội chứng tăng độ quánh máu bắt đầu biểu hiện khi độ nhớt huyết thanh vượt quá 4.0 cP, tình trạng này thường tương ứng với nồng độ IgM huyết thanh vượt ngưỡng 40 g/L (tương đương 4000 mg/dL).

Biểu hiện lâm sàng của hội chứng bao gồm tam chứng kinh điển:

Rối loạn thị giác: Nhìn mờ, giảm thị lực, song thị. Soi đáy mắt phát hiện hình ảnh giãn tĩnh mạch võng mạc từng đoạn ngoằn ngoèo hình chuỗi xúc xích, xuất huyết võng mạc hình ngọn lửa và phù gai thị.
Rối loạn thần kinh trung ương: Đau đầu dữ dội liên tục, chóng mặt, ù tai, mất điều hòa vận động, lú lẫn, suy giảm ý thức và trong các trường hợp nguy kịch có thể xuất hiện đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết nội sọ.
Xuất huyết niêm mạc: Chảy máu cam tái diễn, chảy máu chân răng, xuất huyết niêm mạc đường tiêu hóa. Cơ chế xuất huyết do đại phân tử IgM bao phủ màng tiểu cầu gây rối loạn kết tập tiểu cầu và tương tác cản trở hoạt tính của các yếu tố đông máu.

Hội chứng thiếu máu và thâm nhiễm cơ quan tạo máu

Thiếu máu là biểu hiện thường gặp nhất tại thời điểm chẩn đoán, xuất hiện ở trên 70% đến 80% bệnh nhân có triệu chứng. Nguyên nhân gây thiếu máu mang tính chất đa yếu tố, bao gồm sự xâm lấn chiếm chỗ của tế bào u trong khoang tủy gây ức chế sinh hồng cầu bình thường, sự gia tăng thể tích huyết tương nội mạch gây hiện tượng pha loãng máu giả tạo, và tình trạng giảm đời sống hồng cầu do các cơ chế tự miễn hoặc lách to giữ tế bào.

Ngoài tủy xương, sự thâm nhiễm của tế bào lympho tương bào vào hệ thống võng nội mô dẫn đến phì đại các cơ quan lympho: hạch to gặp ở khoảng 15% đến 20%, lách to xuất hiện ở 15% đến 20% và gan to ghi nhận ở khoảng 10% đến 15% bệnh nhân (Gertz, 2023).

Bệnh thần kinh ngoại biên

Tổn thương hệ thần kinh ngoại biên ảnh hưởng đến khoảng 20% đến 30% người bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström. Cơ chế bệnh sinh phổ biến nhất liên quan đến hoạt tính tự kháng thể của phân tử IgM đơn dòng hướng đến glycoprotein liên kết myelin (anti-MAG), được tìm thấy ở khoảng 50% các trường hợp có biến chứng thần kinh.

Bệnh nhân thường biểu hiện bệnh đa dây thần kinh cảm giác đối xứng hai bên, khởi phát âm ỉ ở đầu chi dưới với triệu chứng tê bì, dị cảm kiểu đi tất, cảm giác bỏng rát và mất điều hòa cảm giác bản thể do tổn thương sợi thần kinh có bao myelin lớn. Ngoài ra, tổn thương thần kinh có thể do thâm nhiễm trực tiếp của tế bào u vào màng não và rễ thần kinh (hội chứng Bing-Neel) hoặc do lắng đọng chất thoái hóa bột.

Các biến chứng miễn dịch và tổn thương cơ quan khác

Do tính chất đa dạng về hoạt tính sinh học của kháng thể IgM, bệnh nhân có thể gặp các hội chứng miễn dịch thứ phát phức tạp:

Hội chứng globulin lạnh (Cryoglobulinemia): Gặp ở khoảng 10% đến 20% bệnh nhân, thường thuộc loại I (IgM đơn dòng kết tủa ở nhiệt độ thấp). Biểu hiện lâm sàng gồm hiện tượng Raynaud, tím tái đầu chi, loét da hoại tử và viêm cầu thận khi tiếp xúc với môi trường lạnh.
Bệnh ngưng kết tố lạnh (Cold agglutinin disease): Xảy ra khi IgM tự miễn nhận diện kháng nguyên nhóm máu I/i trên bề mặt hồng cầu và ngưng kết hồng cầu ở nhiệt độ dưới 37 độ C, kích hoạt bổ thể gây tan máu nội mạch hoặc ngoại mạch khi cơ thể bị hạ nhiệt độ.
Nhiễm tinh bột AL (AL amyloidosis): Ghi nhận ở khoảng 3% đến 5% bệnh nhân, do các chuỗi nhẹ globulin miễn dịch cuộn gập bất thường lắng đọng dưới dạng sợi amyloid tại các mô đích, gây suy tim hạn chế, hội chứng thận hư, bệnh thần kinh tự chủ hoặc phì đại lưỡi.

Tiêu chuẩn chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt

Việc chẩn đoán xác định bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström đòi hỏi sự kết hợp chặt chẽ giữa xét nghiệm huyết thanh học, phân tích tủy xương và xét nghiệm sinh học phân tử theo khuyến cáo của Hội thảo Quốc tế về Bệnh Waldenström (IWWM) và Tổ chức Y tế Thế giới.

Quy trình chẩn đoán xác định

Quy trình chẩn đoán bao gồm ba trụ cột cận lâm sàng cốt lõi:

Xác định protein IgM đơn dòng: Điện di protein huyết thanh phát hiện đỉnh hẹp ở vùng gamma hoặc beta-gamma. Điện di cố định miễn dịch khẳng định thành phần đơn dòng gồm chuỗi nặng IgM kết hợp với chuỗi nhẹ kappa hoặc lambda. Định lượng nồng độ IgM huyết thanh dùng để đánh giá gánh nặng bệnh và theo dõi đáp ứng điều trị.
Sinh thiết và hút tủy xương: Sinh thiết tủy xương là xét nghiệm bắt buộc, cho thấy mô hình thâm nhiễm mô tủy dạng đám, dạng kẽ hoặc lan tỏa bởi các tế bào lympho dạng tương bào. Tỷ lệ thâm nhiễm thường chiếm từ 10% trở lên tổng số tế bào có nhân trong tủy xương. Hóa mô miễn dịch xác nhận quần thể lympho dương tính với CD19, CD20, CD22 và biểu hiện chuỗi nhẹ đơn dòng hạn chế.
Xét nghiệm di truyền phân tử: Xét nghiệm phát hiện đột biến MYD88 L265P bằng kỹ thuật PCR đặc hiệu allele (AS-PCR) hoặc giải trình tự gen thế hệ mới từ mẫu tủy xương hoặc máu ngoại vi, hỗ trợ khẳng định chẩn đoán và phân biệt với các bệnh lý ác tính khác.

Chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý tương tự

Bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström cần được phân biệt thận trọng với các rối loạn tăng sinh tương bào và u lympho tế bào B khác có tiết protein M đơn dòng:

Thực thể bệnh lý	Đặc điểm protein đơn dòng	Hình thái thâm nhiễm tủy	Dấu ấn phân tử và di truyền	Tổn thương cơ quan đích
Bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström	IgM đơn dòng bất kỳ nồng độ	Tế bào lympho tương bào, thường thâm nhiễm từ 10% trở lên	MYD88 L265P dương tính ở 90% đến 95% trường hợp; CXCR4 đột biến ở 30% đến 40%	Thiếu máu, tăng độ quánh máu, bệnh thần kinh, hiếm gặp tổn thương tiêu xương (dưới 2%)
Bệnh lý gamma đơn dòng ý nghĩa chưa xác định (IgM-MGUS)	IgM đơn dòng dưới 30 g/L	Tế bào lympho tương bào thâm nhiễm dưới 10% khoang tủy	MYD88 L265P có thể dương tính ở khoảng 50% trường hợp	Không có triệu chứng lâm sàng, không tổn thương tủy hoặc cơ quan đích
U tương bào đa u tủy xương (Multiple Myeloma)	Chủ yếu IgG hoặc IgA đơn dòng; thể IgM cực kỳ hiếm gặp	Tương bào thuần nhất, thường thâm nhiễm từ 10% trở lên khoang tủy	Bất thường chuyển đoạn nhiễm sắc thể đặc trưng của u tủy; MYD88 L265P âm tính (dưới 1%)	Tổn thương tiêu xương lytic điển hình, tăng canxi máu, suy giảm chức năng thận
U lympho vùng rìa (Marginal Zone Lymphoma)	Có thể có IgM đơn dòng nồng độ thấp đến vừa	Tế bào lympho vùng rìa, tế bào dạng tương bào	MYD88 L265P thường âm tính (chỉ dương tính dưới 5% đến 10%)	Hạch to rõ rệt, lách to nguyên phát hoặc tổn thương mô lympho liên quan niêm mạc

Hệ thống phân tầng tiên lượng quốc tế

Tiên lượng của người bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström rất đa dạng, dao động từ thể bệnh tiến triển rất chậm không cần điều trị trong nhiều năm đến các thể bệnh bùng phát có nguy cơ tử vong sớm. Hai hệ thống tính điểm quốc tế đã được xây dựng và xác thực rộng rãi để hướng dẫn thực hành lâm sàng.

Hệ thống điểm tiên lượng quốc tế IPSSWM (Morel và cộng sự, 2009)

Hệ thống tiên lượng quốc tế IPSSWM được Morel và cộng sự thiết lập năm 2009 dựa trên phân tích đa biến dữ liệu lâm sàng của đoàn hệ lớn bệnh nhân điều trị ban đầu. Mô hình xác định 5 yếu tố nguy cơ độc lập gây giảm thời gian sống thêm toàn bộ:

Tuổi: Trên 65 tuổi (tính 1 điểm nguy cơ).
Hemoglobin: Nồng độ hemoglobin dưới hoặc bằng 115 g/L (tính 1 điểm nguy cơ).
Tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu dưới hoặc bằng 100 × 10^9/L (tính 1 điểm nguy cơ).
Beta-2 microglobulin: Nồng độ trong huyết thanh vượt quá 3.0 mg/L (tính 1 điểm nguy cơ).
Nồng độ IgM đơn dòng: Nồng độ IgM huyết thanh vượt quá 70 g/L (tính 1 điểm nguy cơ).

Dựa trên tổng điểm, bệnh nhân được xếp vào ba nhóm nguy cơ với tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm khác biệt rõ rệt:

Nguy cơ thấp: Có 0 hoặc 1 yếu tố nguy cơ (ngoại trừ trường hợp chỉ có duy nhất yếu tố tuổi trên 65). Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt 87%.
Nguy cơ trung bình: Bệnh nhân chỉ có duy nhất yếu tố tuổi trên 65, hoặc có đúng 2 yếu tố nguy cơ bất kỳ. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt 68%.
Nguy cơ cao: Có từ 3 yếu tố nguy cơ trở lên (từ 3 đến 5 điểm). Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt 36%.

Hệ thống tiên lượng quốc tế sửa đổi rIPSSWM (Kastritis và cộng sự, 2019)

Nhằm nâng cao độ chính xác trong kỷ nguyên điều trị mới, Kastritis và cộng sự (2019) đã công bố hệ thống điểm tiên lượng quốc tế sửa đổi rIPSSWM. Hệ thống này phân loại chi tiết hơn theo 5 nhóm nguy cơ (Rất thấp, Thấp, Trung bình, Cao, Rất cao) dựa trên sự tích hợp các yếu tố tuổi phân đoạn, nồng độ Beta-2 microglobulin, albumin huyết thanh và hoạt độ lactate dehydrogenase (LDH). Mô hình này giúp nhận diện nhóm bệnh nhân có nguy cơ tiến triển xấu sớm để cân nhắc các chiến lược điều trị chuyên biệt.

Chiến lược điều trị và quản lý lâm sàng

Mục tiêu điều trị bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström là kiểm soát triệu chứng, ngăn ngừa các biến chứng đe dọa cơ quan, phục hồi chức năng tạo máu và kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển bệnh, đồng thời giảm thiểu tối đa độc tính của thuốc.

Chiến lược theo dõi chủ động (Watch-and-wait)

Đối với bệnh nhân mắc bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström thể âm ỉ (không có triệu chứng lâm sàng và không có bằng chứng tổn thương cơ quan đích), khuyến cáo chuẩn theo đồng thuận quốc tế (IWWM/Gertz, 2023) là theo dõi chủ động định kỳ mà không bắt đầu điều trị ngay. Các thử nghiệm lâm sàng đối chứng khẳng định việc can thiệp thuốc sớm ở giai đoạn không triệu chứng không đem lại lợi ích kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ mà còn gây ra các độc tính không đáng có và tạo điều kiện xuất hiện các dòng tế bào kháng thuốc.

Người bệnh được theo dõi định kỳ mỗi 3 đến 6 tháng thông qua khám lâm sàng, tổng phân tích tế bào máu ngoại vi và định lượng IgM huyết thanh. Chỉ định khởi động điều trị chỉ được đặt ra khi người bệnh xuất hiện ít nhất một trong các dấu hiệu tiến triển sau:

Thiếu máu có triệu chứng với nồng độ hemoglobin tiến triển giảm xuống dưới mức 100 g/L.
Xuất hiện hội chứng tăng độ quánh máu lâm sàng hoặc rối loạn thị giác do nồng độ IgM huyết thanh tăng cao.
Bệnh thần kinh ngoại biên tiến triển mức độ nặng gây cản trở sinh hoạt hàng ngày.
Hạch to hoặc lách to phì đại gây chèn ép cơ quan lân cận.
Biểu hiện hội chứng toàn thân (sốt kéo dài không rõ nguyên nhân, sụt cân trên 10% trọng lượng cơ thể, đổ mồ hôi đêm nhiều).
Các biến chứng miễn dịch nặng nề như bệnh ngưng kết tố lạnh có tan máu hoạt tính, hội chứng cryoglobulinemia nặng hoặc bệnh thoái hóa dạng bột AL.

Xử trí cấp cứu hội chứng tăng độ quánh máu và hiện tượng bùng phát IgM

Khi bệnh nhân xuất hiện hội chứng tăng độ quánh máu cấp tính có biểu hiện thần kinh trung ương hoặc xuất huyết võng mạc đe dọa thị lực, trao đổi huyết tương trị liệu (therapeutic plasma exchange) là biện pháp cấp cứu hàng đầu cần được tiến hành khẩn cấp. Do khoảng 80% phân tử IgM phân bố trong tuần hoàn nội mạch, việc trao đổi từ 1.0 đến 1.5 thể tích huyết tương có thể loại bỏ ngay 50% đến 60% lượng IgM lưu hành. Thủ thuật này giúp đưa độ nhớt huyết thanh tương đối trở về dưới mức 2.0 đến 3.0 cP một cách nhanh chóng trong vòng 24 đến 48 giờ, đảo ngược các biến chứng thần kinh và mạch máu võng mạc.

Một lưu ý an toàn trọng yếu trong thực hành lâm sàng liên quan đến kháng thể đơn dòng rituximab: ở khoảng 40% đến 50% bệnh nhân dùng liệu pháp này, rituximab có thể kích hoạt hiện tượng bùng phát IgM tạm thời (IgM flare) làm nồng độ IgM huyết thanh tăng vọt trong những chu kỳ đầu. Ở người bệnh có nồng độ IgM nền đã ở mức cao (trên 40 g/L) hoặc đang có nguy cơ tăng độ quánh máu, hiện tượng bùng phát này có thể làm kết tủa biến cố tắc mạch não, mù lòa hoặc nhồi máu cơ tim. Do đó, theo khuyến cáo đồng thuận của Hội thảo Quốc tế về Bệnh Waldenström (Castillo và cs., 2020), cần thực hiện trao đổi huyết tương trước để hạ thấp nồng độ IgM, hoặc tạm thời hoãn dùng rituximab trong chu kỳ đầu tiên của phác đồ hóa miễn dịch cho đến khi nồng độ IgM được kiểm soát ổn định.

Các phác đồ hóa miễn dịch bước một

Liệu pháp hóa miễn dịch kết hợp kháng thể đơn dòng kháng CD20 (rituximab) và các thuốc hóa chất là trụ cột điều trị truyền thống cho bệnh nhân cần can thiệp toàn thân:

Phác đồ DRC (Dexamethasone, Rituximab, Cyclophosphamide): Đây là phác đồ chuẩn được dung nạp tốt nhất, đặc biệt phù hợp cho người bệnh cao tuổi hoặc bệnh nhân có bệnh thần kinh ngoại biên từ trước. Phác đồ sử dụng Dexamethasone liều 20 mg ngày 1, Rituximab liều 375 mg/m^2 ngày 1 và Cyclophosphamide liều 100 mg/m^2 uống 2 lần mỗi ngày từ ngày 1 đến ngày 5. Liệu trình được lặp lại mỗi 21 ngày trong tổng số 6 chu kỳ. Phác đồ đạt tỷ lệ đáp ứng chung trên 80% với độc tính ức chế tủy ở mức thấp và không gây độc tính thần kinh.
Phác đồ BR (Bendamustine kết hợp Rituximab): Phác đồ sử dụng bendamustine phối hợp với rituximab, mang lại tỷ lệ đáp ứng sâu nhanh và thời gian sống thêm không tiến triển bệnh kéo dài. Phác đồ này thường được ưu tiên ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn hoặc những người có gánh nặng khối u cao, lách to nhiều. Tuy nhiên, nguy cơ suy giảm bạch cầu hạt và nhiễm trùng cơ hội cao hơn đòi hỏi theo dõi chặt chẽ.

Liệu pháp nhắm trúng đích ức chế Bruton Tyrosine Kinase (BTK)

Sự hiểu biết sâu sắc về vai trò của con đường truyền tín hiệu MYD88-BTK đã dẫn đến sự ra đời và ứng dụng thành công của các thuốc ức chế BTK đường uống, tạo nên bước tiến vượt bậc trong kiểm soát bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström:

Ibrutinib: Thuốc ức chế BTK thế hệ thứ nhất liên kết cộng hóa trị không thuận nghịch với vị trí cysteine của enzyme BTK. Thuốc được dùng với liều 420 mg uống 1 lần mỗi ngày liên tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không dung nạp. Ibrutinib giúp giảm nhanh nồng độ IgM huyết thanh và cải thiện huyết sắc tố ngoạn mục ở đa số bệnh nhân mang đột biến MYD88.
Zanubrutinib: Thuốc ức chế BTK thế hệ thứ hai có độ chọn lọc enzym cao hơn, giảm thiểu các tác động ức chế ngoài đích lên các kinase khác như TEC hoặc EGFR. Thử nghiệm ngẫu nhiên pha 3 ASPEN (Tam và cs., 2020) tiến hành trên 201 bệnh nhân mang đột biến MYD88 đã so sánh trực tiếp hiệu quả và độ an toàn giữa Zanubrutinib liều 160 mg uống 2 lần mỗi ngày và Ibrutinib liều 420 mg uống 1 lần mỗi ngày. Kết quả thử nghiệm chứng minh zanubrutinib mang lại tỷ lệ đáp ứng rất tốt cao hơn, đồng thời giảm rõ rệt độc tính tim mạch: tỷ lệ rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ ở nhóm dùng zanubrutinib chỉ là 2% so với 15% ở nhóm dùng ibrutinib. Tỷ lệ tiêu chảy, xuất huyết dưới da và tỷ lệ phải ngừng thuốc do biến cố bất lợi cũng thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm zanubrutinib.

Bối cảnh chẩn đoán và điều trị tại Việt Nam

Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã ban hành hướng dẫn chuyên môn chính thức trong tài liệu chẩn đoán và điều trị bệnh lý huyết học theo Quyết định số 1832/QĐ-BYT năm 2022. Theo hướng dẫn này, bệnh tăng macroglobulin máu Waldenström được xếp vào nhóm bệnh máu ác tính tế bào lympho B độ ác tính thấp cần được phát hiện sớm và cá thể hóa điều trị theo từng giai đoạn bệnh.

Tại các trung tâm huyết học tuyến cuối như Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương và Bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh, hệ thống máy gạn tách trao đổi huyết tương tự động đã được trang bị đầy đủ, cho phép can thiệp cấp cứu nhanh chóng và hiệu quả mọi ca bệnh có hội chứng tăng độ quánh máu nặng đe dọa tính mạng. Các xét nghiệm chẩn đoán hiện đại như điện di cố định miễn dịch protein huyết thanh, đo dòng chảy tế bào và xét nghiệm sinh học phân tử phát hiện đột biến MYD88 L265P đã được triển khai thường quy, giúp nâng cao độ chính xác trong phân biệt bệnh với các thể u tủy xương hoặc u lympho khác.

Về phương diện điều trị nội khoa, phác đồ hóa miễn dịch phối hợp rituximab (đặc biệt là phác đồ DRC) hiện là lựa chọn bước một phổ biến nhất tại các cơ sở y tế trong nước nhờ hiệu quả lâm sàng tốt và chi phí phù hợp với khả năng chi trả của bảo hiểm y tế. Các thuốc ức chế BTK nhắm đích như ibrutinib hay zanubrutinib đã bắt đầu được áp dụng cho nhóm bệnh nhân tái phát hoặc kháng trị, mở ra cơ hội kiểm soát bệnh lâu dài cho người bệnh tại Việt Nam.

Hướng nghiên cứu mới và các vấn đề còn mở

Mặc dù các tiến bộ về liệu pháp nhắm trúng đích đã cải thiện đáng kể tiên lượng sống còn của người bệnh, tăng macroglobulin máu Waldenström vẫn là bệnh lý không thể chữa khỏi dứt điểm. Nhiều vấn đề học thuật và lâm sàng đang tiếp tục được nghiên cứu tích cực:

Cơ chế kháng thuốc ức chế BTK: Quá trình điều trị ibrutinib hoặc zanubrutinib kéo dài có thể chọn lọc các dòng tế bào mang đột biến kháng thuốc tại vị trí gắn kết, điển hình là đột biến thay thế cysteine tại vị trí liên kết (đột biến C481S). Tình trạng này làm mất liên kết cộng hóa trị của thuốc và thúc đẩy bệnh tái phát. Các thuốc ức chế BTK không cộng hóa trị thế hệ mới như pirtobrutinib đang được thử nghiệm để vượt qua cơ chế kháng thuốc này.
Chiến lược điều trị giới hạn thời gian: Các thuốc ức chế BTK hiện phải dùng liên tục kéo dài cho đến khi bệnh tiến triển, làm phát sinh chi phí y tế lớn và nguy cơ tích lũy độc tính mạn tính. Các nghiên cứu hiện tại đang tập trung đánh giá các phác đồ kết hợp giới hạn thời gian điều trị (fixed-duration therapy), ví dụ như kết hợp kháng thể kháng CD20 với thuốc ức chế BCL2 (venetoclax) hoặc kết hợp thuốc ức chế BTK với thuốc ức chế proteasome, nhằm đạt được độ sạch bệnh sâu ở mức bệnh tồn lưu tối thiểu (MRD âm tính) và cho phép bệnh nhân ngừng thuốc an toàn.
Tối ưu hóa quản lý phân nhóm MYD88 thể hoang dại: Nhóm bệnh nhân không mang đột biến MYD88 (khoảng 5% đến 10%) có đáp ứng nghèo nàn với liệu pháp ức chế BTK và tiên lượng kém. Việc tìm kiếm các dấu ấn sinh học mới và thử nghiệm các con đường nhắm đích thay thế cho nhóm bệnh nhân này vẫn là một thách thức lớn trong huyết học ung thư hiện đại.