Wound Repair and Regeneration

Quá trình lành vết thương là một quá trình phức tạp đa tế bào, được bảo tồn qua tiến hóa, mà trong da, nhằm mục đích phục hồi hàng rào. Quá trình này liên quan đến sự phối hợp của nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm tế bào keratinocyte, tế bào fibroblast, tế bào nội mô, đại thực bào và tiểu cầu. Sự di chuyển, thâm nhập, phát triển và phân hóa của các tế bào này sẽ culminate trong một phản ứng viêm, sự hình thành mô mới và cuối cùng là khép vết thương. Quá trình phức tạp này được thực hiện và điều chỉnh bởi một mạng lưới tín hiệu cũng phức tạp không kém, liên quan đến nhiều yếu tố tăng trưởng, cytokine và chemokine. Đặc biệt quan trọng là các gia đình yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), yếu tố tăng trưởng chuyển đổi beta (TGF-β), yếu tố tăng trưởng fibroblast (FGF), yếu tố tăng trưởng nội mô mạch (VEGF), yếu tố kích thích đại thực bào bạch cầu trung tính (GM-CSF), yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (PDGF), yếu tố tăng trưởng mô liên kết (CTGF), gia đình interleukin (IL), và gia đình yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-α). Hiện tại, bệnh nhân được điều trị bằng ba yếu tố tăng trưởng: PDGF-BB, bFGF và GM-CSF. Chỉ có PDGF-BB đã hoàn thành thành công các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tại Hoa Kỳ. Với liệu pháp gen hiện đang trong thử nghiệm lâm sàng và việc phát hiện ra các polyme phân hủy sinh học, lưới fibrin và collagen người, phục vụ như các hệ thống cung cấp tiềm năng, các yếu tố tăng trưởng khác có thể sớm có sẵn cho bệnh nhân. Bài đánh giá này sẽ tập trung vào các vai trò cụ thể của những yếu tố tăng trưởng và cytokine này trong quá trình lành vết thương.

Tại Hoa Kỳ, các vết thương mãn tính ảnh hưởng đến 6,5 triệu bệnh nhân. Ước tính mỗi năm tiêu tốn hơn 25 tỷ USD cho việc điều trị các vết thương mãn tính và gánh nặng này đang gia tăng nhanh chóng do chi phí chăm sóc sức khỏe tăng, dân số già đi và sự gia tăng đột ngột trong tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường và béo phì trên toàn cầu. Thị trường sản phẩm chăm sóc vết thương hàng năm được dự đoán sẽ đạt 15,3 tỷ USD vào năm 2010. Các vết thương mãn tính hiếm khi xuất hiện ở những cá nhân khác khỏe mạnh. Thực tế, bệnh nhân có vết thương mãn tính thường phải chịu đựng "các bệnh được thương hiệu cao" như bệnh tiểu đường và béo phì. Điều này có vẻ đã làm lu mờ sự quan trọng của vết thương nói riêng như một vấn đề sức khỏe chính. Ví dụ, Công cụ Báo cáo Danh mục Nghiên cứu của NIH (RePORT; http://report.nih.gov/), nhằm cung cấp quyền truy cập vào ước tính nguồn tài trợ cho các tình trạng bệnh khác nhau có liệt kê một số bệnh hiếm nhưng không liệt kê vết thương. Bốn mươi triệu ca phẫu thuật nội trú đã được thực hiện tại Hoa Kỳ vào năm 2000, tiếp theo là 31,5 triệu ca phẫu thuật ngoại trú. Nhu cầu chăm sóc vết thương sau phẫu thuật đang gia tăng mạnh mẽ. Chăm sóc vết thương khẩn cấp trong các tình huống cấp tính có ý nghĩa lớn không chỉ trong bối cảnh chiến tranh mà còn trong việc chuẩn bị quốc gia chống lại thiên tai cũng như chống lại các cuộc tấn công khủng bố. Một gánh nặng bổ sung của việc lành vết thương là vấn đề sẹo trên da, một thị trường hàng năm trị giá 12 tỷ USD. Ảnh hưởng kinh tế và xã hội to lớn của các vết thương trong xã hội của chúng ta yêu cầu phân bổ một mức độ chú ý và nguồn lực cao hơn để hiểu các cơ chế sinh học cơ bản liên quan đến các biến chứng của vết thương ngoài da.

Quá trình lành vết thương là một quá trình sinh học phức tạp và năng động, liên quan đến sự phối hợp của nhiều loại tế bào và được thực hiện cũng như điều chỉnh bởi nhiều yếu tố tăng trưởng và cytokine khác nhau. Trong hai thập kỷ qua, đã có những nỗ lực nghiên cứu tác dụng điều trị của nhiều yếu tố tăng trưởng trong việc quản lý lâm sàng các vết thương không lành (ví dụ: loét do áp lực, loét tĩnh mạch mạn tính, loét bàn chân tiểu đường). Để thực hiện bài tổng quan này, chúng tôi đã tiến hành tìm kiếm trực tuyến trên Medline/PubMed và phân tích một cách nghiêm túc tài liệu được đăng tải liên quan đến vai trò của các yếu tố tăng trưởng và cytokine trong việc quản lý những vết thương này. Chúng tôi tập trung vào các liệu pháp đã được phê duyệt, các liệu pháp mới nổi và những khả năng nghiên cứu trong tương lai. Trong bài tổng quan này, chúng tôi thảo luận về bốn yếu tố tăng trưởng và cytokine hiện đang được sử dụng theo thẩm quyền và không theo thẩm quyền cho việc lành vết thương. Các yếu tố này bao gồm yếu tố kích thích dòng tế bào đại thực bào bạch cầu, yếu tố tăng trưởng xuất phát từ tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu, và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản. Mặc dù kết quả lâm sàng khi sử dụng các yếu tố tăng trưởng và cytokine là đáng khích lệ, nhưng nhiều nghiên cứu có kích thước mẫu nhỏ và các điểm đo lường khác nhau. Do đó, cần có thêm nhiều nghiên cứu để cung cấp chứng cứ xác thực về hiệu quả.

Cả vết thương mãn tính và cấp tính đều dễ bị nhiễm trùng do sự mất chức năng rào cản bẩm sinh của da và các phần phụ của da, tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của các cộng đồng vi sinh vật, được gọi là biofilm, trong môi trường vết thương. Biofilm vi sinh vật có liên quan đến việc nhiễm trùng các vết thương và sự thất bại trong quá trình chữa lành của những vết thương đó. Mục tiêu của bài tổng quan này là cung cấp một tóm tắt các tài liệu đã được công bố chi tiết về biofilm trong các vết thương, tác động của chúng đến nhiễm trùng và quá trình chữa lành vết thương, đồng thời mô tả các phương pháp được áp dụng để phát hiện chúng. Các nghiên cứu được nêu bật trong bài báo này cung cấp chứng cứ cho thấy biofilm tồn tại trong vết thương mãn tính và đại diện cho một cơ chế quan trọng gây ra sự chậm chữa lành và nhiễm trùng được quan sát. Những lý do cho điều này bao gồm cả hoạt động của protease và sự ức chế miễn dịch. Hơn nữa, sự thiếu phản ứng với một loạt các tác nhân kháng khuẩn là do khả năng của biofilm trong việc chống lại các tác nhân kháng khuẩn. Việc phát triển, thử nghiệm một cách hợp lý và áp dụng các chiến lược hiệu quả trong vết thương mãn tính để hỗ trợ quá trình chữa lành và giảm tỷ lệ nhiễm trùng là điều cực kỳ cần thiết. Ngày càng rõ ràng rằng áp dụng một phương pháp quản lý dựa trên biofilm trong chăm sóc vết thương, sử dụng "hộp công cụ chống biofilm" các liệu pháp để tiêu diệt và ngăn ngừa vi khuẩn tái bám dính trong biofilm, đang mang lại các kết quả lâm sàng tích cực nhất và phòng ngừa nhiễm trùng.

Trong thập kỷ qua, nhiều loại băng gạc chứa bạc tiên tiến đã được phát triển. Có sự khác biệt đáng kể về cấu trúc, thành phần và hàm lượng bạc của các chế phẩm mới này. Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã khảo sát năm loại băng gạc chứa bạc có sẵn trên thị trường (Acticoat™, Aquacel^® Ag, Contreet^® Foam, PolyMem^® Silver, Urgotul^®SSD). Chúng tôi đã đánh giá độc tính tế bào của chúng trong mô hình nuôi cấy tế bào đơn lớp, mô hình nuôi cấy mô và mô hình vết thương cắt bỏ ở chuột. Kết quả cho thấy rằng Acticoat™, Aquacel^® Ag và Contreet^® Foam, khi được tiền xử lý bằng các chất hòa tan cụ thể, có khả năng gây ra ảnh hưởng độc tính tế bào đáng kể nhất đối với cả tế bào biểu bì và tế bào sợi, trong khi PolyMem^® Silver và Urgotul^®SSD cho thấy độc tính thấp nhất. Độc tính tế bào tương quan với hàm lượng bạc được giải phóng từ các băng gạc, được đo bằng nồng độ bạc trong môi trường nuôi cấy. Trong mô hình nuôi cấy mô, trong đó sự phát triển tế bào biểu bì được đánh giá, tất cả các băng gạc chứa bạc đều dẫn đến sự chậm trễ đáng kể trong việc tái biểu mô. Trong mô hình vết thương cắt bỏ ở chuột, Acticoat™ và Contreet^® Foam cho thấy sự ức chế mạnh mẽ trong việc tái biểu mô vết thương vào ngày 7 sau phẫu thuật. Những phát hiện này có thể phần nào giải thích những quan sát lâm sàng về việc làm chậm quá trình chữa lành vết thương hoặc ức chế tái biểu mô vết thương sau khi sử dụng một số băng gạc bạc tại chỗ nhất định. Cần thận trọng khi sử dụng các băng gạc chứa bạc cho những vết thương sạch nông, chẳng hạn như vùng cho tạng và bỏng nông, cũng như khi các tế bào được nuôi cấy được áp dụng cho vết thương.

Vết loét tĩnh mạch ở chân rất phổ biến và gây ra nhiều bệnh tật cho dân số. Do quá trình lành vết thương có thể diễn ra chậm hoặc không bao giờ đạt được, các vết loét tạo ra những yêu cầu liên tục và đáng kể đối với nguồn lực lâm sàng. Đã có rất nhiều nỗ lực để tăng tốc độ phục hồi mô trong các vết loét tĩnh mạch mãn tính nhưng thành công còn hạn chế. Nguyên nhân có thể ít nhiều do hiểu biết hạn chế về môi trường vi mô của các vết thương mãn tính. Thực tế là tác động to lớn của các điều kiện môi trường vi mô đối với kết quả lành vết thương ngày càng rõ ràng. Căng thẳng oxy hóa do sự mất cân bằng trong cân bằng prooxidant‐antioxidant ở các vết thương mãn tính được cho là nguyên nhân kích thích một chuỗi sự kiện gây hại dẫn đến trạng thái không lành. Phần lớn các loài oxy phản ứng rất có thể được giải phóng bởi bạch cầu trung tính và đại thực bào, và một mức độ không xác định từ các nguyên bào sợi và tế bào nội mô cư trú. Khi giai đoạn viêm không được giải quyết trong các vết thương mãn tính, tải lượng các loài oxy phản ứng kéo dài trong một thời gian dài gây ra tổn thương liên tục và duy trì tình trạng viêm. Trong bài viết này, chúng tôi sẽ thảo luận một cách phê phán các phát hiện gần đây hỗ trợ vai trò của căng thẳng oxy hóa trong bệnh sinh của các vết loét tĩnh mạch mãn tính không lành.

Nghiên cứu này được thực hiện để xác định xem tốc độ lành vết thương có phải là những dự đoán đáng tin cậy trong giai đoạn đầu về việc đóng vết thương hoàn toàn trong các vết loét tĩnh mạch chân và vết thương bàn chân tiểu đường hay không. Chúng tôi đã tiến hành một phân tích hồi cứu trên 306 vết loét chân tĩnh mạch và 241 vết thương bàn chân tiểu đường được đăng ký trong hai thử nghiệm lâm sàng lớn kiểm soát, có kiểm soát, ngẫu nhiên để so sánh các phương pháp điều trị vết thương tại chỗ, nhằm xác định xem một số dấu hiệu sớm về việc lành vết thương có thể liên quan đến việc đóng vết thương hoàn toàn sau đó hay không. Các bài kiểm tra hai phía ở mức độ tin cậy 95% đã chứng minh rằng sự tiến triển của bờ vết thương, tỷ lệ lành vết thương ban đầu, phần trăm giảm diện tích bề mặt vết thương và các quỹ đạo lành vết thương (tất cả p<0.001) là những dự đoán mạnh mẽ về sự lành vết thương hoàn toàn trong 12 tuần. Những vết thương có tiến triển lành kém theo các tiêu chí này trong 4 tuần có khả năng cao sẽ không được lành sau 8 tuần điều trị bổ sung. Phân tích các nhóm vết thương bàn chân tiểu đường và vết loét chân tĩnh mạch riêng lẻ đã chứng minh rằng các kết quả kiểm tra thống kê nhất quán với ý nghĩa cao; tương tự, các kết quả vẫn hợp lệ không phụ thuộc vào phương pháp điều trị tại chỗ được sử dụng. Dự đoán sớm về việc lành vết thương cuối cùng hoặc không lành vết thương bằng cách sử dụng tốc độ lành sớm có thể cho phép phân loại bệnh nhân hiệu quả hơn để chuyển sang công nghệ lành vết thương tiên tiến. Chúng tôi tin rằng các dấu hiệu thay thế này là những dự đoán vững chắc về sự lành, bất kể nguyên nhân gây ra vết thương, và rằng chúng xứng đáng được sử dụng rộng rãi hơn trong các thử nghiệm lâm sàng và chăm sóc bệnh nhân hàng ngày.

Mật ong là một sản phẩm tự nhiên phổ biến được sử dụng trong việc điều trị bỏng và nhiều loại tổn thương khác, đặc biệt là các vết thương mãn tính. Tiềm năng kháng khuẩn của mật ong đã được coi là tiêu chí duy nhất cho các thuộc tính chữa lành vết thương của nó. Hoạt động kháng khuẩn của mật ong đã được xác định hoàn toàn trong các loại mật ong y tế. Gần đây, các thuộc tính điều chỉnh miễn dịch đa chức năng của mật ong đã thu hút được nhiều sự chú ý. Mục tiêu của bài đánh giá này là cung cấp cái nhìn sâu hơn về những hiệu ứng điều chỉnh miễn dịch tiềm năng của mật ong trong việc chữa lành vết thương. Mật ong và các thành phần của nó có khả năng kích thích hoặc ức chế sự phóng thích của một số cytokine (yếu tố hoại tử khối u-alpha, interleukin-1beta, interleukin-6) từ các tế bào đơn nhân và đại thực bào của con người, tùy thuộc vào tình trạng vết thương. Tương tự, mật ong dường như có khả năng làm giảm hoặc kích hoạt việc sản xuất các loại oxy hoạt tính từ các tế bào trung tính, cũng phụ thuộc vào môi trường vi mô của vết thương. Việc kích hoạt cả hai loại tế bào miễn dịch do mật ong có thể thúc đẩy quá trình làm sạch vết thương và tăng tốc độ hồi phục. Tương tự, phản ứng của tế bào keratinocyte của người, tế bào xơ và tế bào nội mạch (ví dụ: di cư và tăng sinh tế bào, sản xuất ma trận collagen, hóa hướng động) đều được ảnh hưởng tích cực khi có mặt mật ong; do đó, mật ong có thể tăng tốc độ tái biểu mô và đóng vết thương. Hoạt động điều chỉnh miễn dịch của mật ong là rất phức tạp do sự tham gia của nhiều hợp chất biến đổi định lượng giữa các loại mật ong có nguồn gốc khác nhau. Việc xác định những hợp chất riêng lẻ này và những đóng góp của chúng vào quá trình chữa lành vết thương là rất quan trọng để hiểu rõ hơn về các cơ chế phía sau việc chữa lành vết thương mãn tính do mật ong điều hòa.

B upon kích thích, tế bào mast giải phóng một nhóm các yếu tố đa dạng thúc đẩy viêm và ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào. Tế bào mast tích tụ tại các vị trí tổn thương, điều này càng gợi ý một vai trò quan trọng trong quá trình lành vết thương. Để đánh giá tầm quan trọng của tế bào mast trong việc sửa chữa mô, chúng tôi đã so sánh quá trình lành vết thương ở chuột thiếu tế bào mast WBB6F1/J‐Kit^W/Kit^W–v (Kit^W/Kit^W–v) và chuột kiểu hoang dã WBB6F1/++ (WT). Trong giai đoạn viêm, sự thâm nhập của bạch cầu trung tính vào các vết thương của chuột Kit^W/Kit^W–v ít đáng kể hơn so với chuột WT (84.6 ± 10.3 so với 218 ± 26.0 tế bào/10 trường nổi bật vào ngày thứ 3, p < 0.001), trong khi sự thâm nhập của đại thực bào và tế bào T là tương tự ở cả hai dòng. Việc giảm bạch cầu trung tính không thể giải thích bằng việc thay đổi mức độ yếu tố hoại tử khối u‐α hoặc protein viêm mạch đại thực bào‐2, vì lượng của hai yếu tố chemoattractant này là tương tự ở cả chuột Kit^W/Kit^W–v và WT. Ngạc nhiên thay, sự vắng mặt của tế bào mast không có ảnh hưởng đến các khía cạnh phát triển trong quá trình lành vết thương, bao gồm tái biểu mô, tổng hợp collagen và tạo mạch. Mặc dù tế bào mast được biết đến với việc giải phóng các chất trung gian proangiogenic, mức độ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu tương tự ở chuột WT và Kit^W/Kit^W–v. Hơn nữa, mức độ yếu tố tăng trưởng fibroblast‐2 được tăng lên ở chuột Kit^W/Kit^W–v (4206 ± 107 so với 1865 ± 249 pg/ml, p < 0.01). Những kết quả này cho thấy rằng tế bào mast điều chỉnh sự tuyển dụng bạch cầu trung tính vào các vị trí tổn thương, tuy nhiên cho thấy rằng tế bào mast khó có thể có ảnh hưởng lớn đến phản ứng tăng sinh trong các vết thương đang lành. (WOUND REP REG 2003;11:46–54)