Neurodegenerative Diseases

<i>Đặt vấn đề:</i> α-Synuclein đã được liên kết trực tiếp với nguyên nhân gây bệnh Parkinson thông qua các đột biến trong gen của nó và sự gia tăng số lượng gen, dẫn đến dạng bệnh Parkinson di truyền. α-Synuclein đã được phát hiện trong máu và được tìm thấy ở mức cao hơn trong máu của những người có sự nhân bản gen α-synuclein. <i>Mục tiêu:</i> Chưa có phân tích đầy đủ nào về mức độ α-synuclein trong máu. Trong báo cáo này, chúng tôi xác định phân bố định lượng của α-synuclein trong huyết tương và các phần tế bào khác nhau của máu người. Mức độ α-synuclein trong máu người và chuột được so sánh. <i>Phương pháp:</i> Mức độ α-synuclein trong các phần khác nhau của máu được định lượng bằng phương pháp ELISA sandwich với α-synuclein tái tổ hợp tinh chế làm tiêu chuẩn thử nghiệm. Các mẫu cũng được đặc trưng thêm bằng phân tích Western immunoblot. <i>Kết quả:</i> Hơn 99% α-synuclein nằm trong các tế bào hồng cầu (RBCs), với chưa đến 1% tổng số được phát hiện trong huyết tương, tiểu cầu và các tế bào đơn nhân máu ngoại vi. <i>Kết luận:</i> Hơn 99% α-synuclein trong máu người xuất hiện trong các tế bào máu ngoại vi, phần còn lại trong huyết tương. Việc phân tách các tế bào máu ngoại vi từ máu người và định lượng α-synuclein cho thấy chỉ một lượng rất nhỏ tổng thể α-synuclein có mặt trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi và tiểu cầu, đồng thời phần lớn α-synuclein trong máu có trong các RBCs. Xét đến sự phong phú và độ dễ vỡ của các RBCs, mức độ α-synuclein trong các phần máu khác hoặc các dịch cơ thể khác như dịch não tủy có thể bị tăng cao một cách giả tạo do ô nhiễm từ các RBCs nguyên vẹn hoặc bị vỡ.

Năm 1992, đã chỉ ra rằng các kháng thể đơn dòng ức chế α₄-integrins ngăn chặn sự phát triển của bệnh viêm não tự miễn dịch thí nghiệm, một mô hình động vật cho bệnh đa xơ cứng (MS). Bởi vì α₄β₁-integrin được chứng minh là trung gian kết dính của các tế bào miễn dịch có khả năng chống lại bệnh lý vào nội mô não bị viêm trong bệnh viêm não tự miễn dịch thí nghiệm, hiệu ứng điều trị được cho là do sự ức chế của việc thoát huyết tương của tế bào miễn dịch và viêm nhiễm trong hệ thần kinh trung ương. Phương pháp điều trị mới này đã nhanh chóng và thành công được áp dụng lâm sàng. Kháng thể kháng α₄-integrin được nhân hóa là natalizumab đã thể hiện hiệu quả điều trị rõ ràng trong việc ngăn ngừa tái phát và làm chậm tốc độ suy thoái thần kinh ở bệnh nhân mắc MS thể tái phát - hồi phục trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II và giai đoạn III. Sự xuất hiện của 3 ca bệnh viêm não đa ổ tiến triển ở bệnh nhân được điều trị bằng natalizumab đã dẫn đến việc tự nguyện rút thuốc khỏi thị trường. Sau khi đánh giá an toàn toàn diện cho tất cả bệnh nhân nhận được loại thuốc này trong các nghiên cứu trước đây và hiện tại về MS và bệnh Crohn, natalizumab đã nhận được sự chấp thuận trở lại ở Mỹ và cộng đồng Châu Âu. Một phương pháp điều trị nhắm vào lưu thông bạch cầu trong MS hiện đã trở lại lâm sàng. Cần có thêm đánh giá kỹ lưỡng hơn để hiểu rõ hơn về sự cân bằng giữa rủi ro và lợi ích của lựa chọn điều trị mới này cho MS tái phát. Trong bài tổng quan này, chúng tôi thảo luận về cơ chế hoạt động cơ bản, kết quả lâm sàng chính của các thử nghiệm lâm sàng và chỉ định đang nổi lên của natalizumab trong MS.

<i>Bối cảnh:</i> Nguyên nhân của bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) có thể liên quan đến một yếu tố môi trường. Chúng tôi đã đánh giá định tính tài liệu về ALS và phơi nhiễm chì. Những vấn đề trong thiết kế nghiên cứu làm cho các báo cáo trường hợp và các nghiên cứu về chì trong máu hoặc mô trở nên khó diễn giải. Hầu hết các nghiên cứu trường hợp-đối chứng trước đây đã tìm thấy mối liên hệ giữa ALS với phơi nhiễm chì nghề nghiệp tự báo cáo, với nguy cơ tăng từ 2 đến hơn 4 lần. Tuy nhiên, những kết quả này có thể đã bị ảnh hưởng bởi độ thiên lệch hồi tưởng. <i>Mục tiêu:</i> Để giải quyết các bất nhất giữa các báo cáo đã công bố, chúng tôi đã sử dụng cả biomarker chì và dữ liệu phỏng vấn để đánh giá phơi nhiễm chì, và chúng tôi đã đánh giá vai trò của tính nhạy cảm di truyền đối với chì. <i>Phương pháp:</i> Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu trường hợp-đối chứng tại New England từ năm 1993 đến 1996 với 109 trường hợp ALS và 256 đối chứng dựa trên quần thể. Chúng tôi đã đo mức độ chì trong máu và xương, cái sau sử dụng huỳnh quang tia X, và phỏng vấn những người tham gia về nguồn gốc phơi nhiễm chì. <i>Kết quả:</i> Trong nghiên cứu của chúng tôi, ALS có liên quan đến phơi nhiễm chì nghề nghiệp tự báo cáo, với một mối quan hệ liều lượng đối với số ngày phơi nhiễm tích lũy. ALS cũng có liên quan đến mức độ chì trong máu và xương, với nguy cơ tăng 1.9 lần cho mỗi gia tăng 1 µg/dl trong chì máu và nguy cơ tăng từ 2.3 đến 3.6 lần cho mỗi lần gấp đôi chì trong xương. Một đa hình trong gen δ-aminolevulinic acid dehydratase có liên quan đến nguy cơ tăng 1.9 lần trong ALS. <i>Kết luận:</i> Những kết quả này, cùng với các nghiên cứu trước đây, gợi ý rằng phơi nhiễm chì đóng vai trò trong nguyên nhân của ALS. Sự gia tăng di động của chì từ xương vào máu có thể đóng vai trò trong sự khởi phát bệnh cấp tính.

Tiếp xúc với kim loại là một yếu tố tiềm năng thú vị trong nguyên nhân gây ra bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) không rõ nguyên nhân. Có nhiều báo cáo trường hợp liên kết các loại kim loại khác nhau với kiểu bệnh ALS. Hơn nữa, một số nhà nghiên cứu đã chỉ ra mức độ cao hơn của một số kim loại trong máu, xương, dịch tủy sống, nước tiểu hoặc tủy sống của bệnh nhân bị ALS so với nhóm đối chứng. Cũng có nhiều nghiên cứu trường hợp - nhóm đối chứng xem xét mối liên hệ có thể có của một số kim loại với sự phát triển của ALS. Chúng tôi đã tổng hợp tài liệu liên quan về việc tiếp xúc với kim loại và nguy cơ phát triển ALS. Chúng tôi nhận thấy rằng nhiều kim loại khác nhau đã được đề cập có vai trò trong ALS, nhưng có nhiều tài liệu điều tra vai trò của chì hơn bất kỳ kim loại nào khác. Mặc dù có nhiều nghiên cứu, vai trò, nếu có, của kim loại này trong tiến trình bệnh sinh của ALS vẫn chưa rõ ràng. Tương tự, các kim loại khác có kết quả chưa rõ ràng, mâu thuẫn hoặc không đủ để đưa ra kết luận dứt khoát. Một lời giải thích cho những phát hiện này là việc tiếp xúc với kim loại đơn thuần là không đủ để phát triển ALS. Có thể cần một sự tương tác giữa việc tiếp xúc với kim loại và di truyền của từng cá nhân để tạo ra những thay đổi di truyền học biểu sinh cuối cùng dẫn đến ALS.

Các tế bào thần kinh và các tế bào đệm xung quanh tạo thành một đơn vị chức năng chuyên biệt. Trong bệnh teo cơ dần tiến (ALS), các tế bào thần kinh đệm tương tác với các tế bào thần kinh vận động theo một cách phức tạp để điều chỉnh sự sống còn của tế bào thần kinh. Các thí nghiệm sử dụng chuột lai mang đột biến liên kết với ALS ở siêu oxit dismutase đồng, kẽm (SOD-1) gợi ý rằng có một sự điều chỉnh quan trọng do các loại tế bào không phải thần kinh hàng xóm tạo ra lên kiểu hình bệnh. Khi bị ảnh hưởng bởi tổn thương tế bào thần kinh ban đầu, chẳng hạn như sự biểu hiện của đột biến SOD-1, các tế bào thần kinh có thể báo hiệu cho các tế bào thần kinh đệm tăng sinh và trở nên phản ứng. Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi-1 (FGF-1) có thể được giải phóng bởi các tế bào thần kinh vận động để đáp ứng với tổn thương, khởi động sự kích hoạt tế bào thần kinh đệm thông qua việc tín hiệu qua thụ thể FGFR1. FGF-1 kích thích sự biểu hiện và tiết ra yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), cũng như hoạt động của yếu tố phiên mã yếu tố 2 liên quan hồng cầu (Nrf2). Nrf2 dẫn đến sự biểu hiện của các enzym chống oxy hóa và bảo vệ tế bào như heme oxygenase-1 và một nhóm các enzym tham gia vào chuyển hóa glutathione giúp ngăn ngừa sự thoái hóa tế bào thần kinh vận động. Tuy nhiên, sự kích thích kéo dài với FGF-1 hoặc stress oxy hóa trung gian SOD ở tế bào thần kinh đệm có thể làm gián đoạn các tương tác bình thường giữa tế bào thần kinh và tế bào đệm, dẫn đến sự thoái hóa tiến triển của tế bào thần kinh. Sự tái biểu hiện của thụ thể neurotrophin p75 và NOS thần kinh trong các tế bào thần kinh vận động song song với việc tăng tiết NGF từ các tế bào thần kinh đệm phản ứng có thể là một cơ chế để loại bỏ các tế bào thần kinh bị tổn thương nghiêm trọng. Do đó, sự kích hoạt tế bào thần kinh đệm trong ALS có thể đóng một vai trò bệnh sinh phức tạp.

<i>Bối cảnh:</i> Phosphatase kiềm không đặc hiệu mô (TNAP) đã được chứng minh là thúc đẩy độc tính thần kinh của tau ngoại bào, góp phần vào sự lan rộng của bệnh lý trong bệnh Alzheimer (AD). <i>Mục tiêu:</i> Điều tra sự thay đổi trong hoạt động của TNAP ở hồi hải mã trong cả AD sporadic và gia đình, và xem xét liệu sự thay đổi trong TNAP thần kinh có phản ánh ở mức hệ thống bằng cách xem xét sự thay đổi trong hoạt động TNAP huyết tương trong AD. <i>Phương pháp:</i> Chúng tôi đã đo lường hoạt động của TNAP ở hồi hải mã trong AD sporadic, AD gia đình và các nhóm đối chứng phù hợp về tuổi tác, cũng như trong một chuỗi não lão hóa (tuổi: 25–88 tuổi). Ngoài ra, chúng tôi đã đo lường hoạt động TNAP trong huyết tương từ 110 người tham gia AD và 110 đối chứng không mất trí nhớ. <i>Kết quả:</i> Hoạt động TNAP đã tăng đáng kể ở hồi hải mã trong AD sporadic (tăng 56%; p = 0.038) và AD gia đình (tăng 121%; p = 0.042) so với các nhóm đối chứng phù hợp về tuổi tác. Tuy nhiên, không có sự tương quan giữa hoạt động TNAP với độ tuổi. Hơn nữa, hoạt động TNAP huyết tương tăng lên trong AD (tăng 13%; p = 0.018) và có tương quan nghịch với chức năng nhận thức (r_s = –0.211; p = 0.027). <i>Kết luận:</i> Tổng thể, dữ liệu này chỉ ra rằng TNAP tăng lên trong cả AD sporadic và gia đình nhưng không ở não lão hóa, cho thấy rằng sự tăng lên có thể là hệ quả của những thay đổi liên quan đến AD trong não. Sự thay đổi thần kinh trong TNAP được phản ánh qua sự gia tăng lượng TNAP huyết tương trong AD và có tương quan nghịch với chức năng nhận thức.

Peptide amyloid-β (Aβ) là các thành phần chính của mảng bám amyloid trong não bệnh nhân Alzheimer (AD) và đã được đề xuất như các dấu hiệu chẩn đoán trong dịch não tủy (CSF). Aβ phát sinh từ não có thể được xử lý thành các mảnh trước khi xuất hiện trong CSF. Do đó, chúng tôi đã xác định hồ sơ khối lượng của các peptide Aβ trong CSF của bệnh nhân AD và các đối tượng kiểm soát khỏe mạnh đồng tuổi (CTR) bằng công nghệ chip protein. Các peptide Aβ được bắt trên bề mặt chip (các điểm) bằng kháng thể đơn dòng đặc hiệu 6E10 và sau đó được phân tích bằng khối phổ thời gian bay tăng cường bề mặt laser giải phóng (SELDI-TOF-MS). Chúng tôi phát hiện các loại Aβ có khối lượng phân tử trung bình lần lượt là 1,583.3 Da (tương ứng với Aβ_2–14), 2,068.5 Da (Aβ_1–17), 2,166.4 Da (Aβ_1–18), 3,676.6 Da (Aβ_1–33), 3,789.4 Da (Aβ_1–34), 4,076.9 Da (Aβ_1–37), 4,134.0 Da (Aβ_1–38), 4,233.3 Da (Aβ_1–39), 4,332.4 Da (Aβ_1–40) và 4,516.8 Da (Aβ_1–42) ở cả bệnh nhân AD (n = 24) và CTR (n = 24). Aβ_1–38 có vẻ là loại Aβ chính trong CSF của người, cùng với Aβ_1–40. Việc định lượng cho thấy mức độ CSF của Aβ_1–38 giảm đáng kể ở bệnh nhân AD so với các đối tượng CTR. Hồ sơ CSF của các peptide Aβ có thể được sử dụng cho mục đích chẩn đoán và điều trị trong các nghiên cứu lâm sàng.

Bệnh Parkinson (PD) là bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai sau bệnh Alzheimer. Mặc dù đã có một lượng lớn nghiên cứu, cơ chế bệnh sinh của những bệnh này vẫn chưa được làm rõ. Gập protein bất thường, stress oxy hóa, rối loạn chức năng ty thể và các cơ chế apoptosis đều đã được báo cáo là nguyên nhân gây ra các bệnh thoái hóa thần kinh có liên quan đến các cơ chế viêm thần kinh, mà thông qua việc sinh ra các phân tử có hại, có thể thúc đẩy chuỗi các sự kiện dẫn đến thoái hóa thần kinh. Protein sốc nhiệt (HSP) đóng vai trò trung tâm trong việc ngăn chặn gập protein sai và ức chế hoạt động apoptosis, và đại diện cho một lớp protein có khả năng tham gia vào bệnh sinh PD. Bài đánh giá hiện tại sẽ tập trung vào hai HSP, HSP70 và HSP90, với mục tiêu xác định vai trò của chúng trong bệnh sinh PD.

<i>Bối cảnh/ Mục tiêu:</i> Việc giảm Aβ42 được phân tích tự nhiên trong dịch não tủy (CSF) được sử dụng như một công cụ chẩn đoán trong bệnh Alzheimer (AD). Sự hiện diện của các oligomer Aβ có thể can thiệp vào các phân tích như vậy, dẫn đến việc đánh giá thấp các mức Aβ do hiện tượng che giấu epitope. Mục đích là để điều tra xem việc giảm Aβ42 trong CSF thấy ở AD có phải do sự oligomer hóa hay không. <i>Phương pháp:</i> Aβ42 được phân tích dưới cả điều kiện phá hủy và không phá hủy. Tỷ lệ oligomer Aβ42 được tính toán từ các định lượng này. Sự hiện diện của các oligomer dẫn đến hiện tượng che giấu epitope Aβ42 trong các xét nghiệm không phá hủy, dẫn đến tỷ lệ cao hơn. <i>Kết quả:</i> Tỷ lệ oligomer Aβ42 đã được sử dụng để đánh giá Aβ oligomer hóa trong CSF của con người, sau khi được đánh giá trong các mẫu đồng nhất não chuột chuyển gen. Các mẫu AD và suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) thể hiện sự giảm Aβ42 được đo lường tự nhiên như mong đợi so với các đối chứng khỏe mạnh và bệnh mất trí nhớ trước thái dương, nhưng không khi phân tích dưới các điều kiện phá hủy. Do đó, CSF của AD và MCI có tỷ lệ oligomer Aβ42 cao hơn. <i>Kết luận:</i> Việc kết hợp các định lượng phá hủy và không phá hủy của Aβ42 thành một tỷ lệ oligomer cho phép đánh giá các oligomer Aβ trong các mẫu sinh học. Tỷ lệ oligomer Aβ42 tăng cao ở AD và MCI cho thấy sự hiện diện của các oligomer trong CSF và rằng việc giảm Aβ42 được đo lường tự nhiên là do sự oligomer hóa.

Kích thích não không xâm lấn (NIBS) đang nổi lên như một công cụ phục hồi đầy hứa hẹn cho một số bệnh thoái hóa thần kinh. Tuy nhiên, các cơ chế điều trị của NIBS chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ tóm tắt các kết quả NIBS trong bối cảnh các nghiên cứu hình ảnh não liên quan đến kết nối chức năng và các chất chuyển hóa để hiểu rõ hơn về các cơ chế có thể liên quan đến sự phục hồi. Chúng tôi sẽ thảo luận ngắn gọn về cách mà các biểu hiện lâm sàng của các rối loạn thoái hóa thần kinh phổ biến có thể liên quan đến sự kết nối bất thường trong các mạng lưới thần kinh quy mô lớn. Sau đó, chúng tôi sẽ tập trung vào các nghiên cứu gần đây kết hợp hình ảnh cộng hưởng từ chức năng trạng thái nghỉ với NIBS để chỉ rõ cách kích thích các vùng não khác nhau tạo ra các biến đổi mạng lưới phức tạp, tanto ở cấp độ địa phương lẫn xa hơn. Hơn nữa, chúng tôi sẽ xem xét các nghiên cứu kết hợp quang phổ cộng hưởng từ và NIBS để điều tra cách mà những thay đổi vi mô liên quan đến việc sửa đổi các mạng lưới quy mô lớn. Cuối cùng, chúng tôi sẽ xem xét lại các nghiên cứu NIBS trước đây trong chứng mất trí nhớ dưới góc nhìn mạng lưới này. Một hiểu biết tốt hơn về tác động của NIBS đối với chức năng của các mạng lưới não quy mô lớn có thể hữu ích trong việc thiết kế các phương pháp điều trị có lợi cho các rối loạn thoái hóa thần kinh.